MNC羅氏拿出了一把“大砍刀”。
在羅氏2024Q2的PPT展示中，抗感染管線梯隊中有5款管線，其中4款分別為Ruzotolimod（TLR7激動劑）、Xalnesiran（小干擾RNA）、PDL1 LNA和HBsAg單抗，均處於一、二期臨床。
待到2024Q3的展示時風雲變幻，羅氏將上述目標適應症為乙肝的4條管線一次性砍掉，公司並沒有給出“清倉”的具體原因，市場上最多的猜測是臨床管線資料“不盡人意+羅氏精簡管線將精力和投入聚集在核心領域”。
不過對於羅氏而言，抗感染板塊一直以來算是公司比較邊緣的模組，公司在2024Q2介紹2025年以後關鍵驅動中，抗感染（乙肝）板塊的分子並未位列其中，但之前的邊緣板塊心血管代謝領域卻合作開發出了口服GLP-1和新一代降壓藥Zilebesiran兩大潛在重磅產品。
另外，一鍵清倉自家乙肝管線的MNC，還不止羅氏一家。
01
強生也曾一鍵清倉過
無獨有偶，強生曾經一次性放棄了公司的乙肝管線梯隊。
2023年7月，強生在進行2023Q2業績展示時管線顯示，JNJ-3989（HBV siRNA）、JNJ-3283（PD-1單抗）、JNJ-0440（衣殼組裝調節劑CAM）、JNJ-4964（口服TLR7激動劑）等乙肝管線從公司研發管線展示中被剔除，而另一條備受市場關注的管線JNJ-6379因有效性不佳早在2022年被強生放棄。
同樣，抗感染板塊在強生也屬於一個比較尷尬的位置，強生的強項在腫瘤、自免和神經科學板塊，而精簡乙肝管線也可以視為聚焦在更有收效比的領域。
實質上強生和羅氏在乙肝開發的方向其實較為相近，可以看到兩者均探索了小核酸療法、TLR7激動劑和PD-1層面的開發。
但值得注意的是，強生的部分乙肝管線在被放棄後迎來了另一個MNC接盤方。JNJ-3989是一款可以靶向所有乙肝病毒（HBV）RNA的 siRNA分子，2018年強生從Arrowhead公司獲得授權許可，2023年10月強生與GSK就JNJ-3989簽訂了全球開發和轉讓協議，未來由全權負責所有未來的開發和商業化活動，並承擔未來需要向Arrowhead支付的預付款和里程碑付款。
從JNJ-3989已有的臨床二期資料顯示，使用單藥治療雖然能使得患者乙肝表面抗原（HBsAg)水平有明顯的下降，患者停藥後仍存在持續的HBsAg應答，但達到HBsAg清除的患者比例較少；在尋求聯用的過程中，聯用JNJ-6379（衣殼抑制劑）、Nivolumab（PD-1）均未能提升療效，而JNJ-3989聯用長效干擾素則做出了較為明顯的效果，JNJ-3989先誘導患者HBsAg初始下降後，加用長效干擾素進一步增大HBsAg降幅，19%的患者出現至少一次的HBsAg清除。
羅氏這次清倉的管線中也有一款小核酸藥物Xalnesiran（RG6346），Xalnesiran是一款靶向HBV基因組HBsAg編碼區的siRNA藥物。在已公佈的臨床資料顯示，Xalnesiran聯用長效干擾素治療48周的HBsAg清除率分別為6.7%、17.6%和30.0%，Xalnesiran未來能否順利獲得買家接盤，只能說難度較大。
02
荊棘滿地的乙肝賽道
儘管治癒乙肝的臨床需求巨大，但目前研發上主要要達到的目標是功能性治癒而非完全治癒。
抗乙肝病毒治療在臨床上有三個治療里程碑：部分治癒、功能性治癒、徹底治癒（區別如下），部分治癒目前尚能達到。功能性治癒和完全徹底治癒區別在於，功能性治癒未能清除肝內共價閉合環狀的DNA和整合基因組的HBV DNA，功能性治癒是經過一段時間的治療後患者的免疫系統足以壓制乙肝病毒，也能安全停藥，肝損傷恢復，肝癌風險降到最低。但由於乙肝病毒仍然存在，隨著患者免疫力下降，仍有復發的可能。
目前，乙肝的一線用藥主要分為干擾素和核苷（酸）類似物兩大類，這兩大類藥物雖然有一定療效，但需要接受終身治療，並且無法在短期內清除乙肝病毒，並且治癒率較低。
乙肝之所以難治，核心在於HBV病毒會透過肝細胞膜上NTCP作為受體進入並感染肝細胞，在其中建立其基因組，即具有染色體特徵的共價閉合環狀DNA（cccDNA），同時HBV病毒還可能將編碼表面抗原的部分基因片段至宿主肝細胞基因組中，這兩個部分很難被靶向和清除。
針對cccDNA的清除成為全球乙肝藥物研發者的主要研發方向，可以分為直接靶向cccDNA和間接靶向cccDNA兩大類。不過，直接靶向cccDNA一直以來是乙肝藥物開發的巨大挑戰，目前在研藥物更多的是間接靶向cccDNA，透過影響cccDNA的生命週期來實現對cccDNA的清除，主要包括進入抑制劑、衣殼抑制劑、小核酸療法和HBsAg抑制劑等。
進入抑制劑方面，吉利德的Bulevirtide走在最前面，其原理是與HBV競爭性結合肝細胞表面受體NTCP，阻斷HBV進入感染肝細胞。在過往二期臨床資料中，Bulevirtide單藥治療效果並不理想，其與干擾素聯用48周取得了比較好的效果使用，20%患者實現HBsAg清除，市場正在等待其三期資料的出爐。
病毒核衣殼組裝抑制劑（CpAM）的研發則進展不暢，簡而言之，CpAM是透過干擾HBV病毒核衣殼的組裝和功能，從而影響HBV DNA的複製且嚴重削弱子代病毒的毒性和再次侵染能力。這個方向過去也不乏海外公司探索，如先驅Assembly開發了一系列的管線梯隊，最終分別以療效不足、肝毒性和主動終止等原因結束研發。另外羅氏、強生的CpAM後續也被自家主動放棄或終止。
目前來看，siRNA、ASO療法路線勢頭較好，其大致原理為阻止HBV轉錄物並誘導其降解。除了上述提到的JNJ-3989、Xalnesiran之外，GSK的3228836、Vir公司的VIR-2218在二期臨床中均展現了有25%以上患者實現乙肝表面抗原清除，不過更加考驗藥物實際療效的是HBV DNA復陽率和藥效的持續性。
另外，HBsAg抑制劑和ASO方向也有非常積極的進展，Replicor公司的HBsAg抑制劑REP2139/REP2165在一項聯合干擾素、富馬酸替諾福韋酯的三聯治療二期臨床中，48周有高達60%的患者實現乙肝表面抗原的清除，及60%的患者實現表面抗體陽轉。
03
國內進展
據資料統計，中國乙肝病毒感染者約8600萬人，而表面抗原攜帶者人數是全球最多，乙肝藥物研發企業並不在少數。
從開發方向看，siRNA療法和
核衣殼抑制劑為國內藥企參與最多的路線。
sirna療法方面，恆瑞醫藥的HRS-5635目前在眾多國內自主研發的管線裡率先進入臨床二期，但具體資料尚未披露，反而正大天晴TQA3038披露了部分一期資料，其最高劑量爬到800mg，且安全性良好（不良事件均為輕微，並在研究結束前得到緩解）。另外，合作開發管線中騰盛博藥引進的VIR-2218和齊魯藥業引進的AB-729海外開發進度較快，處於臨床二期。
核衣殼抑制劑方面，比較亮眼的是廣生堂的GST-HG141，不僅順利完成國內臨床二期，同時取得了較為驚豔的資料，GST-HG141治療90例患者的慢性乙型肝炎低病毒血症二期臨床資料顯示：GST-HG141聯合核苷類似物連續治療24周，高低劑量組HBV DNA低於檢測下限的比例達到81.5%和84.0%，遠超核苷類似物單藥治療（32.1%），且患者HBV DNA和pgRNA下降幅度均超過1 log10，進一步驗證了GST-HG141阻斷HBV病毒複製和耗竭cccDNA的作用。另外，廣生堂還佈局了HBsAg抑制劑GST-HG121和表面抗原抑制劑GST-HG131，整體佈局較為全面。
當然，國內還有一大堆新的研發者正在湧現，包括舶望製藥、浩博醫藥、新通藥物等一級公司，他們正在用自己獨特的開發路線來解決乙肝難以治癒或達到功能性治癒的問題。
結語
羅氏、強生等MNC清倉乙肝管線，並不意味著這個領域的開發失去希望，更可能像部分MNC退貨中國資產的案例一樣，只是自身資源再配置做出的戰略調整。在新藥研發成功率創新低和藥物研發成本不斷增加的背景下，做出這樣的選擇無可厚非，投資者需要理性看待。