已知第三位逃脫阿爾茨海默病魔咒的家系病人，攜帶著治癒AD的密碼…

Bringing medical advances from the lab to the clinic.

關鍵詞：AD；PSEN2基因突變；tau蛋白；抗病性；Nature Medicine

阿爾茨海默病（AD）是一種複雜的神經退行性疾病，其中家族性阿爾茨海默病（DIAD）由基因突變引起，具有高度的外顯率和可預測的發病年齡。PSEN2基因突變是導致DIAD的重要原因之一，攜帶該突變的個體通常在50歲左右發病。然而，少數攜帶致病突變的個體卻能顯著延遲發病，這種“例外的抗病性”為研究阿爾茨海默病的發病機制和潛在治療靶點提供了獨特的機會【1】。

這也是有記錄的第三例具有PSEN2基因突變並導致大量Aβ沉積，但仍未發病的家系病例【2】。

近日，Jorge Llibre-Guerra 等研究學者在期刊 Nature Medicine 上發表了題為 Longitudinal analysis of a dominantly inherited Alzheimer disease mutation carrier protected from dementia 的研究論文【3】。

研究發現，一名攜帶PSEN2 p.Asn141Ile突變的個體在預期發病年齡後18年仍未出現痴呆症狀。儘管其大腦中雖有大量澱粉樣蛋白沉積，但tau蛋白病理侷限於枕葉，未擴散至其他腦區。

基因分析揭示了多個可能的保護性變異，這些變異可能透過限制tau蛋白擴散而延緩阿爾茨海默病的發病。

（如需原文，請加微信healsana獲取，備註20250210NM）

主要研究結果

研究團隊對一名攜帶PSEN2 p.Asn141Ile突變的個體進行了長達十年的縱向研究，結合遺傳學、神經影像學和生物標誌物分析，探索其抗病機制。

臨床表現：

該個體在預期發病年齡後18年仍未出現認知障礙，其MMSE評分保持在正常範圍（30分），且在多次評估中未報告記憶或思維問題。

影像學特徵：

影像學檢查揭示了該個體獨特的病理特徵。PET成像顯示，其大腦中有大量澱粉樣蛋白沉積，與典型家族性阿爾茨海默病患者一致。然而，tau蛋白病理僅侷限於枕葉，未擴散至其他腦區，這與典型患者中廣泛分佈的tau病理形成鮮明對比。MRI檢查顯示其海馬體積隨時間逐漸減小，但整體腦結構變化與年齡相符，未出現典型阿爾茨海默病的顯著萎縮。這種侷限性的tau蛋白病理可能是其認知功能得以保持的關鍵因素。

基因分析：

基因分析發現，該個體攜帶多個未在其他早發性阿爾茨海默病患者中發現的基因變異。這些變異可能與抗病性相關，例如MUC3A基因的移碼突變（p.Ser1679fs）和GPCPD1基因的移碼突變（p.Ser310fs）。此外，該個體還攜帶了MAPT基因的保護性變異（p.Tyr441His），可能限制tau蛋白的聚集。這些基因變異可能透過調節神經炎症、蛋白摺疊或tau蛋白擴散等途徑，延緩了阿爾茨海默病的發病。

生物標誌物變化：

生物標誌物分析顯示，該個體的腦脊液中澱粉樣蛋白β42/40比值與典型患者相似，但tau蛋白（包括pTau181、pTau217等）水平介於攜帶者和非攜帶者之間，提示其tau病理可能被部分抑制。蛋白質組學和代謝組學分析發現，該個體的熱休克蛋白家族成員表達顯著上調，提示其可能透過增強蛋白質摺疊和應激反應機制，增強了對阿爾茨海默病病理的抵抗力。