在老齡化社會不斷發展的當下，阿爾茨海默病（AD）已成為全球關注的重大健康問題。它不僅嚴重影響患者的生活質量，給家庭帶來沉重負擔，也對社會醫療資源造成巨大壓力。據統計，2024年美國因AD進展在醫療保健系統上的支出預計超3600億美元，且這一數字還在持續攀升。然而，目前AD仍無法治癒，深入研究其發病機制迫在眉睫。
近期，Brain Pathol發表了一項重要研究Herpes simplex virus-1 infection alters microtubule-associated protein Tau splicing and promotes Tau pathology in neural models of Alzheimer's disease為我們理解AD的發病機制提供了新的視角。研究表明，皰疹病毒1型（HSV-1）感染與AD患者的Tau病變存在緊密聯絡。
Tau蛋白是維持神經元軸突微管穩定的關鍵蛋白，由MAPT基因表達。正常情況下，Tau蛋白有六種剪接變體，根據外顯子10的包含或排除，分為3R-Tau和4R-Tau，健康成年人中二者比例為1:1。但在AD患者體內，這種平衡被打破，3R與4R Tau的比例失調，引發Tau蛋白過度磷酸化、寡聚化，最終形成神經原纖維纏結，導致神經元功能受損和死亡。此前研究發現，Tau病變在AD進展中起著關鍵作用，與神經退行性變和認知能力下降的關聯比澱粉樣蛋白β（Aβ）斑塊更為緊密。
圖 1：HSV-1感染前腦類器官中的神經膠質細胞、神經元和神經上皮細胞
越來越多的研究顯示，神經嗜性病原體與AD的發展有關。例如，臺灣的一項研究表明，感染皰疹病毒的患者患AD的風險更高，且接受抗病毒治療可降低這一風險。對AD患者死後組織的研究也發現，HSV-1的病毒DNA、RNA和蛋白質可在AD標記物升高的腦區被檢測到。
在本次研究中，科研人員利用2D和3D人類神經模型進行實驗。在3D模型方面，培養人誘導多能幹細胞（iPSC）來源的3D前腦類器官，分別在2個月和4個月時用HSV-1感染。
結果顯示，HSV-1能感染類器官中的神經元、神經膠質細胞和神經上皮細胞，且感染後神經元的MAP2蛋白表達改變，軸突形態異常，Tau蛋白磷酸化水平顯著增加。同時，HSV-1感染使類器官中4R MAPT mRNA的比例大幅上升，4R-Tau蛋白表達也相應增加。在2D模型中，用HSV-1感染分化的SH-SY5Y神經元，同樣觀察到4R MAPT mRNA和4R-Tau蛋白水平顯著提高。
圖 2：HSV-1感染增加前腦類器官中4R MAPT剪接和4R-Tau蛋白表達
進一步研究發現，HSV-1編碼的ICP27蛋白在這一過程中起著關鍵作用。缺乏ICP27的HSV-1感染SH-SY5Y神經元時，無法顯著改變MAPT外顯子10的剪接，4R MAPT mRNA和4R-Tau蛋白水平與未感染樣本相似。而單獨轉導ICP27到SH-SY5Y神經元，能顯著增加4R MAPT mRNA和4R-Tau蛋白表達，這表明ICP27對誘導MAPT剪接改變和4R-Tau蛋白表達增加既是必要的，也是充分的。
圖 3：HSV-1 ICP27蛋白對增加4R MAPT剪接既是必要的也是充分的
此外，研究還發現HSV-1感染可誘導Tau寡聚化。在2D的SH-SY5Y神經元和3D前腦類器官中，HSV-1感染組的Tau寡聚體水平均顯著高於未感染組。由於Tau寡聚體被認為是Tau蛋白在病變神經元中最具致病性的形式，這一發現進一步強化了HSV-1感染與AD進展之間的聯絡。
綜上所述，這項研究揭示了HSV-1感染在AD相關Tau病變中的重要作用。HSV-1感染透過改變MAPT剪接，增加4R-Tau蛋白表達和Tau磷酸化，促進Tau寡聚化，這些變化可能是引發AD相關神經退行性變的重要因素。這一研究為理解AD的發病機制提供了新方向，也為開發針對AD和相關tauopathies的治療方法提供了潛在的藥物靶點，有望推動AD治療領域的新突破，為眾多患者及其家庭帶來新的希望。
參考文獻：
Ijezie EC, Miller MJ, Hardy C, et al. Herpes simplex virus-1 infection alters microtubule-associated protein Tau splicing and promotes Tau pathology in neural models of Alzheimer's disease. Brain Pathol. Published online March 26, 2025. doi:10.1111/bpa.70006
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