中國科學院分子細胞科學卓越創新中心陳玲玲組發展環形RNA適配體技術為治療阿爾茨海默病提供新策略

3月31日，國際學術期刊 Nature Biotechnology 線上發表了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）陳玲玲研究組的研究成果：“Circular RNA aptamers targeting neuroinflammation ameliorate Alzheimer’s disease phenotypes in mouse models”。

該研究揭示了雙鏈RNA依賴的蛋白激酶R（Protein Kinase R, PKR）在阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）發生與進展過程中異常啟用的分子病理特徵，並創新性地開發了一種基於具有分子內短雙鏈結構環形RNA（short double-stranded region-containing circular RNAs, ds-cRNA）抑制PKR異常啟用的策略，從而緩解AD症狀，為臨床治療提供了新的思路。

AD是一種以澱粉樣蛋白（Aβ）沉積、Tau蛋白過度磷酸化及神經炎症為主要特徵的神經退行性疾病。現有的治療策略主要聚焦於Aβ斑塊的清除，針對神經炎症的干預手段仍然有限。研究發現，PKR在AD患者及AD小鼠模型中呈異常啟用狀態，並與神經炎症及神經元損失密切相關。然而，傳統的PKR小分子抑制劑因特異性較差、毒副作用高，難以在臨床推廣應用。前期研究表明，ds-cRNA可與PKR結合並抑制其異常啟用，顯示出其作為新型RNA療法用於AD治療的潛力。

在本研究中，研究團隊利用兩種不同小鼠模型——5×FAD（以Aβ沉積為主要病理特徵）和PS19（以Tau蛋白過度磷酸化為主要病理特徵）——系統分析了PKR活性的動態變化。結果表明，隨著疾病進展，PKR的磷酸化水平顯著升高，並與神經炎症及AD病理表現呈正相關。值得注意的是，PKR基因敲除可顯著改善小鼠的空間記憶能力。此外，與傳統的小分子抑制劑C16相比，ds-cRNA能夠高效結合PKR的雙鏈RNA結合域，特異性抑制PKR的異常啟用，且未表現出顯著毒性。

研究團隊進一步透過腺相關病毒（AAV）介導的遞送方式，將ds-cRNA靶向表達於神經元和小膠質細胞，發現海馬區域的Aβ斑塊及磷酸化Tau蛋白沉積顯著減少，神經元損失降低約2倍。單次給藥後，治療效果可持續至少6個月。此外，在AD早期及晚期模型中，ds-cRNA治療均能顯著改善小鼠的空間記憶能力。RNA測序分析顯示，ds-cRNA透過抑制PKR啟用，降低小膠質細胞的炎症通路，同時恢復突觸功能相關基因的表達，從而緩解神經炎症並改善AD病理表型（圖1）。

綜上，該研究闡明瞭PKR異常啟用在AD病理中的關鍵作用，並驗證了ds-cRNA作為新型RNA療法的潛在應用價值。透過靶向抑制PKR的異常啟用，該策略有效緩解了神經炎症，並改善了AD的病理表型及認知功能，為AD的RNA治療提供了新的策略，展現出其潛在的臨床應用前景。

分子細胞卓越中心馮昕博士和姜博文博士為該論文的共同第一作者，陳玲玲研究員為該論文的通訊作者。復旦大學生物醫學研究院楊力研究員對該項工作給予了大力支援。該項工作獲得國家自然科學基金、科技部、中國科學院、上海市科委、上海自然科學研究院以及新基石科學基金會的支援，並獲得分子細胞科學卓越創新中心分子生物學技術平臺、細胞分析技術平臺和動物實驗技術平臺的幫助與支援。