Nature子刊|激酶抑制劑助力CART細胞“返老還童”，顯著增強抗腫瘤效果

Bringing medical advances from the lab to the clinic.

關鍵詞：CAR T細胞；TSCM樣細胞；激酶抑制劑；抗腫瘤活性；Nature Immunology

嵌合抗原受體T細胞（CAR T）療法在治療血液系統惡性腫瘤中取得了顯著的臨床緩解效果，但患者複發率仍然較高。CAR T細胞的療效與細胞的擴增和永續性密切相關，而這些特性又受到CAR T細胞產品內在特徵（如細胞亞群組成）的顯著影響。研究表明，CAR T細胞中T記憶幹細胞（TSCM）樣細胞的含量與更好的擴增和永續性相關，且在小鼠模型中展現出更強的抗腫瘤效果。因此，開發能夠增強CAR T細胞中TSCM樣細胞比例的策略，有望改善CAR T細胞療法的永續性和抗腫瘤活性

【1】。

近日，Gianpietro Dotti 等研究學者在 Nature Immunology 發表了題為 A multi-kinase inhibitor screen identifies inhibitors preserving stem-cell-like chimeric antigen receptor T cells 的研究論文【2】。

透過高通量篩選鑑定出三種激酶抑制劑（KIs），它們聯合使用能夠增加CAR T細胞中TSCM樣細胞的比例，並在體外和體內模型中展現出更強的抗腫瘤活性。

這些抑制劑透過靶向特定激酶（如ITK、ADCK3、MAP3K4和CDK13），在不抑制T細胞啟用的情況下，維持CAR T細胞的幹細胞樣特徵，從而改善其抗腫瘤效果。

(如需原文，加healsana並備註20250108NI)

主要研究結果

KIs促進TSCM樣CAR T細胞的生成：

篩選出的KIs（UNC10225387B、UNC10225263A和UNC10112761A）能夠顯著增加CAR T細胞中CD45RA+CCR7+ TSCM樣細胞的比例，且主要作用於來源於初始T細胞的CAR T細胞。

增強的抗腫瘤活性：

KIs處理的CAR T細胞在體外和體內實驗中展現出更強的抗腫瘤活性，包括更高的細胞增殖率、更強的細胞毒性以及更持久的體記憶體續能力。在小鼠腫瘤模型中，KIs處理的CAR T細胞顯著延長了小鼠的生存期，並且在腫瘤再挑戰實驗中表現出更強的長期抗腫瘤能力。

轉錄組和表觀遺傳學變化：

KIs處理的CAR T細胞表現出與TSCM樣細胞相關的基因表達特徵，包括上調記憶相關轉錄因子（如TCF7、BCL6）和下調效應相關基因。然而，ATAC-seq分析顯示KIs並未引起CAR T細胞的表觀遺傳學改變，表明其作用可能是透過轉錄調控實現的。

臨床相關性：

在慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者樣本中，KIs同樣能夠增加CAR T細胞中TSCM樣細胞的比例，並改善其抗腫瘤活性，顯示出潛在的臨床應用價值。

圖1. 激酶抑制劑保留TSCM樣CAR.CD19 T細胞

圖2. 激酶抑制劑增強CAR.CD19 T細胞的抗腫瘤活性

編者按：

本研究透過高通量篩選和功能驗證，發現了一種能夠增強CAR T細胞中TSCM樣細胞比例的激酶抑制劑組合。

這一發現為CAR T細胞療法的最佳化提供了新的策略，有望改善CAR T細胞在臨床治療中的永續性和抗腫瘤效果。

未來的研究可以進一步探索這些激酶抑制劑在不同型別腫瘤中的應用潛力，以及如何將這些發現轉化為臨床實踐。

此外，研究還提示了透過調節細胞內在訊號通路來改善CAR T細胞功能的可能性，為開發新的免疫治療策略提供了理論基礎。

References：

【1】Brownlie, R. J. & Zamoyska, R. T cell receptor signalling networks: branched, diversified and bounded. Nat. Rev. Immunol. 13, 257–269 (2013).

【2】Song, F., Tsahouridis, O., Stucchi, S. et al. A multi-kinase inhibitor screen identifies inhibitors preserving stem-cell-like chimeric antigen receptor T cells. Nat Immunol 26, 279–293 (2025). https://doi.org/10.1038/s41590-024-02042-1

編輯：Amber Wang，微訊號：Healsana；加好友請註明理由。助理：ChatGPT

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