2024年最大創新藥領域M&A產品Povetacicept亞洲權益之爭，終於塵埃落定。
2025年1月10日，再鼎醫藥和Vertex（下稱“福泰製藥”）達成獨家合作和許可協議，再鼎醫藥獲得福泰製藥BAFF/APRIL雙重拮抗劑Povetacicept（下稱“Pove”）在大中華區（中國內地、香港、澳門和臺灣地區）和新加坡開發和商業化權益，福泰製藥將獲得一筆預付款，後續有望獲得藥物註冊的里程碑付款和銷售分成。
這一次的引進，很難不讓人想起來當年再鼎醫藥從Argenx手中引進FcRn拮抗劑艾加莫德，自首個IgA腎病創新藥上市以來，國內腎科治療藥物市場正在快速地覺醒，Pove有望在未來快速增長的IgA腎病藥物市場分到一塊巨大的蛋糕。
拿下福泰製藥Pove的大中華區權益，對再鼎醫藥在國內豐富自免重磅產品佈局和加速自免領域商業化放量，意義重大。
腎科疾病對人類健康的威脅正在急劇提升。
以腎科最大細分病種為例慢性腎臟病（CKD）為例，大型流行病學調查顯示全球CKD患者數量高達6.975億（佔全球人口9.1%），在中國CKD患者人數已超過1.2億，占人口比重達到10.8%，患病率還在逐年遞增。其中有研究表明：國內CKD主要病因是原發性腎小球腎炎，可佔到CKD患者比重的58%。而IgA腎病正是全球最常見的原發性腎小球疾病之一。
IgA腎病公認致病機制尚未明確，目前主流較認可的理論是四重打擊學說：起始黏膜感染引起異常的免疫系統啟用產生了大量的自身抗體，自身抗體與抗原反應形成免疫複合物（如多聚體IgA），免疫複合物隨著血液迴圈流經腎臟在其中沉積，從而啟用腎臟區域性的免疫系統（如補體系統），造成腎臟炎症反應及損害。
IgA腎病不僅非良性疾病，而且還是導致終末期腎臟病（ESRD）包括尿毒症的重要原因（必須進行透析或腎移植）。據一份IgA腎病患者預後報告顯示：雖正接受治療，仍有超1/3患者發病20年後進展至ESRD，近50%的患者在30年內發展為ESRD，高達20%-40%的患者診出後10-20年內發生腎功能衰竭。目前全球尚未有治癒IgA腎病新藥獲批，這就意味著IgA腎病患者需要長期用藥來延緩疾病程序。
儘管中國近2年剛開始有IgA腎病新藥獲批，但中國大機率是IgA腎病治療藥物潛力最大的市場之一，中國作為全球原發性腎小球疾病發病率最高的國家，IgA腎病預估高達500萬人，而美國患者數僅約13萬-15萬人。
IgA腎病市場的潛力從剛開始商業化的新藥放量速度就可見一斑，國內雲頂新耀的耐賦康在2024年上半年便實現1.673億元（首個半年銷售），另一款IgA腎病藥物Filspari則在2024年前三季度銷售不斷超出市場預期（Q3單季度銷售爬至3560萬美元）。另一方面，2023-2024年全球IgA腎病資產重磅M&A交易頻出，5筆交易累計金額超過114億美元，其中福泰製藥併購Alpine的49億美元就超過了總交易金額的40%。
從IgA腎病治療指南出發，IgA腎病常用治療以支援治療（RASi抑制劑、SGLT2i抑制劑等）、免疫抑制劑治療（糖皮質激素等）為主，但這些都不是對因治療（消除原發致病因子）。在既往STOP-IgAN研究顯示，使用支援治療聯合免疫抑制治療也僅能實現20%的完全臨床緩解；既往TESTING研究結果顯示，接受糖皮質激素的IgA腎病患者，雖然蛋白尿指標有所降低，但腎衰風險依然繼續增加。
另外傳統方式如全身性糖皮質激素治療安全性風險顯著，可能發生嚴重感染、心血管及代謝異常、骨質疏鬆及骨壞死等副作用。
（圖源：建投醫藥）
從上不難看出，IgA腎病患者的未滿足臨床需求缺口巨大，大量患者都在等待療效、安全性更好的創新對因治療藥物。
長期以來，IgA腎病在臨床上一直缺乏有效的干預手段。2024年，同樣佈局IgA腎病的雲頂新耀，憑藉耐賦康的快速推進，全年市值上漲超過130%，這也讓行業看到了IgA腎病這一領域當前的競爭尚處於藍海階段。如果再鼎能將Pove打造成第二個“艾加莫德”，無疑會進一步開啟市值成長的空間。
再鼎醫藥/福泰製藥的BAFF/APRIL雙重拮抗劑Pove可能是全球IgA腎病研發藥物的潛在“最優解”。
前面提到的“四重打擊假說”，第一重是“黏膜感染引起免疫系統中原始B細胞的型別轉化，誘導漿細胞產生大量糖基化異常的IgA1分子”，那麼源頭可能即為B細胞的異常啟用。其中，B細胞啟用因子（BAFF/BLyS），可特異性的刺激B淋巴細胞增殖、分化和分泌抗體，對B細胞的存活和發育起到重要的調控作用；以及增殖誘導配體（APRIL），與B細胞啟用因子密切相關，共同參與調控B細胞增殖、遷移和成熟。
Pove是一款突變TACI-Fc融合蛋白，可以對BAFF和APRIL產生高效雙重拮抗作用，這意味Pove可以精準地拮抗BAFF和APRIL的配體，有效阻止致病性IgA的產生，真正實現從源頭上控制疾病的進展。
眾所周知，靶向生物製劑要實現療效的最大化，對靶點的親和力是核心指標之一。BAFF-R、TACI、BCMA（弱結合）分別是BAFF的三個受體，而APRIL也可以TACI、BCMA（強結合）和部分細胞表面的蛋白多糖結合，Pove則是選擇了對可溶性TACI受體進行改造，公司認為TACI的胞外CRD2區域是結合BAFF和APRIL的關鍵區域，因此僅保留了CRD2區域，並且融合蛋白的形式大大提升了對BAFF和APRIL的親和力。
Pove別出心裁的設計，得到了臨床前、臨床早期資料的大量正向反饋。
從已經公佈的Pove藥力分佈資料可以看出，其在腎臟、淋巴結和皮膚中的分佈是泰它西普的19倍、7倍和3.4倍，這意味著Pove可能在IgA腎病、系統性紅斑狼瘡等疾病中擁有比泰它西普更好的療效。另外，改造後的Pove對APRIL的親和力甚至高於APRIL單抗Zigakibart。
Pove在2024年4月最新公佈的1b/2a期資料顯示，41例IgA腎病患者每4周皮下注射80或240mg的Pove與具有臨床意義的蛋白尿改善有關，48周時8名患者尿蛋白肌酐比（UPCR）較基線降低66%，與此同時63%患者（5名患者）達到緩解（UPCR<0.5g/g），腎功能穩定（≤eGFR較基線降低25%）且所有患者均在36周或更長時間（n=4）時實現了血尿的消退。
80mg、240mg兩種劑量的Povetacicept治療都與關鍵生物標誌物致病性IgA（Gd-IgA1）的顯著減少有關，其中80mg劑量在40周時減少了68.9%，240mg劑量在20周時減少了78.6%，以及藥物的安全耐受性良好。
我們可以從真實世界評估CKD患者主要指標UPCR下降幅度對比Pove的同賽道競品，在非頭對頭資料比較中，Pove用了最短的治療時間實現了最大幅度UPCR下降，妥妥同類最佳的胚子。
當然，對比時下風靡的創新改良型激素療法（布地奈德腸溶膠囊），Pove呈現出幾個強大的迭代機制優勢：1）Pove從源頭解決問題，對BAFF和APRIL雙重拮抗避免對B細胞的異常啟用；2）改良激素療法起效慢，最佳療效在12個月時達到48%差異，而Pove在24周時UPCR就下降45%。並且，改良激素療法治療完成後對蛋白尿的降低並不持久，2年期治療後腎功能仍在持續下降；3）Pove的強靶向性使其能夠精準作用病變部位，減少全身副作用，而改良激素療法往往存在激素相關副作用（如周圍水腫、高血壓、肌肉痙攣等），這些激素是系統性暴露導致的副作用是全身型的，在過往研究中有9%的停藥率。
更值得注意的是，Pove作為可溶性受體融合蛋白（TACI-Fc）可高效拮抗BAFF和APRIL的配體，已知BAFF、APRIL與幾種涉及自身反應性B細胞的人類自身免疫性疾病有關，包括系統性紅斑狼瘡（SLE） 、乾燥綜合徵（SS） 、IgA腎病（IgAN）和類風溼性關節炎(RA)等，我們看到福泰製藥對Pove開展了除IgA腎病外多項自免適應症的探索，其未來有望像Argenx的艾加莫德一樣，成長為一款自免泛適應症的重磅炸彈。
再從未來商業化的角度考慮，Pove可以做到4周注射一次，患者的依從性更佳，而目前常見的自己在家注射的減重藥物都要一週或者兩週一次（體驗更佳），並且相比部分按天服用的口服藥物或許更有優勢。
投資者或許都有一個疑問，福泰製藥為什麼不選擇國內已經有腎科產品商業化的公司，而是選擇再鼎醫藥？
從長線角度分析，目前國內市場受到一系列行業、政策等因素影響，已經不可能再現過去2021年以前Biotech重金License in某款海外產品的現象。而國內作為IgA腎病發病率高、患者規模大的重要國家市場之一，在福泰製藥這類新晉Pharam藥企的角度而言，首付款這種短期收益可能並不是最重要的，更重要是合作伙伴的商業化能力和長線的銷售分成。
福泰大機率看到了再鼎醫藥在中國商業化艾加莫德的成功。
前面提到，Pove作為自免泛適應症潛力重磅藥物，與Argenx的艾加莫德有很多相似之處。再鼎醫藥2021年1月從Argenx引進艾加莫德大中華區權益，同年12月艾加莫德獲得FDA批准。在艾加莫德獲批之後，再鼎醫藥迅速啟動橋接臨床工作（2022年4月獲得CDE臨床受理批件），並於2023年9月實現艾加莫德在國內的商業化，從艾加莫德FDA獲批日起前後花費21個月，速度之快，可以說再鼎醫藥的執行效率可以說是拉滿的。
眾所周知國內自免產品歷來放量速度都不會很快，在再鼎醫藥的推動下，艾加莫德在2023年、2024Q1、2024Q2和2024Q3分別實現1001.1萬美元、1320萬美元、2320萬美元和2730萬美元，2024年前三季度的銷售就已經接近2023年公司業績會給出的7000萬美元全年銷售指引，放量速度遠超市場預期。
再從合作伙伴Argenx的評價角度，從今年該公司開展的三次季度業績電話會以來，可以從管理層的口徑對待再鼎醫藥在中國市場的臨床推進速度和商業化放量速度是非常滿意的，以2024Q2艾加莫德產品收入按地區劃分口徑看，除美國以外的地區，日本收入為2000萬美元、像中國供應產品收入為1400萬美元，歐洲、中亞和非洲地區為3500萬美元，顯然亞洲地區市場放量更快，貢獻更大。
更為絕妙的是，再鼎醫藥成功引入Pove，將更大的激發公司自免商業化團隊效能。
艾加莫德在國內正在開展狼瘡性腎炎、膜性腎病的二期臨床，這意味著公司不需要再重建一個腎科商業化團隊，現有的艾加莫德的自免商業化團隊可以直接一起推廣Povetacicept，這樣帶來的好處是：公司的銷售單位人效會肉眼可見的快速提升，等同於搭建了一個完備的自免商業化平臺，後續再鼎醫藥只需要陸續引進更多好的、具有協同性的創新產品，實現產品收入規模快速提升、銷售費用增長遞減、淨利潤率提升的“三贏”局面。
國盛證券在對再鼎醫藥創新重磅產品的銷售預測梳理中指出，艾加莫德在國內的銷售峰值將達到69.39億（約合9.46億美元），有望成為未來公司第一大商業化品種。2023年再鼎醫藥全年淨利潤-3.35億美元，艾加莫德當年1001.1萬美元銷售；如今2024年前三季度再鼎醫藥淨利潤-1.75億美元（艾加莫德6370萬美元銷售），去年同期-2.39億美元，考慮到2024年前三季度收入同比增長44.32%、毛利同比增長41.32%（與收入接近同步增長），而營業費用（含銷售費用、研發費用等）同比減少4.04%，這樣的資料意味著再鼎醫藥產品銷售增長的毛利大部分轉化成公司的淨利潤。
測算艾加莫德的毛利率大約在40%左右，2024年前三季度毛利大約2548萬美元，按照如今的放量勢頭，疊加未來皮下注射劑型推廣和新適應症的成功增加，預計艾加莫德將成為再鼎醫藥實現盈虧平衡甚至盈利的利器。
而這次福泰製藥Pove大中華區權益的引入，將會是再鼎醫藥進一步強大公司自免產品管線佈局的“妙手”，其有很大潛力成為再鼎醫藥的下一個“艾加莫德”。
結語
我們不得不讚嘆再鼎醫藥的佈局眼光，從電場療法、艾加莫德再到KarXT以及Pove，公司總是能夠以前瞻性的眼光和強大的談判優勢拿下潛力的海外重磅炸彈產品，未來現有重磅炸彈潛力品種快速放量、更多引進的潛力管線陸續商業化以及部分如DLL3 ADC等自研合作管線兌現成藥性，再鼎醫藥的盈利時刻將快速奔向我們，而盈利永遠不是公司的終點，或許利用自身獨特的“再鼎模式”成就Pharam才是未來。