7月17日，葛蘭素史克的股價暴跌5%，市值蒸發超40億美元。這一切的導火索，是FDA腫瘤藥物諮詢委員會以5:3的投票結果，拒絕批准其BCMA ADC新藥Blenrep用於二線聯合治療複發性或難治性多發性骨髓瘤。
令人疑惑的是，這款新藥的兩項3期臨床試驗（DREAMM-7和DREAMM-8）都達到了無進展生存期（PFS）的主要終點，其中DREAMM-7還達到了總生存期（OS）的關鍵次要終點。
明明3期臨床"成功"了，為何還是被FDA潑了冷水？這背後，藏著藥物審批的深層邏輯。
多發性骨髓瘤領域早已不是"無藥可用"的蠻荒時代。目前已有多款藥物獲批用於臨床，且安全性和有效性得到了長期驗證。在這種情況下，FDA對新療法的要求自然水漲船高。
對於複發性或難治性多發性骨髓瘤患者，現有二線治療方案已經能為患者帶來一定的生存獲益，且副作用相對可控。Blenrep作為後來者，若想擠入這一市場，就必須展現出明顯優於現有療法的價值。
針對複發性或難治性多發性骨髓瘤（RRMM），現有的二線治療方案：
一、免疫調節藥物（IMiDs）為基礎的方案
- 來那度胺聯合方案：來那度胺是二線治療的常用藥物，常與地塞米松聯合（Rd 方案），適用於對來那度胺敏感的患者；對於需要強化療效的患者，可聯合蛋白酶體抑制劑（如硼替佐米）或單克隆抗體（如達雷妥尤單抗），形成Rd+Bor 或 Rd+Dara 等方案，提升緩解率。
- 泊馬度胺聯合方案：針對來那度胺耐藥的患者，泊馬度胺聯合地塞米松（Pd方案）是重要選擇，也可進一步聯合蛋白酶體抑制劑（PVd方案）或單克隆抗體，增強抗腫瘤活性。
二、蛋白酶體抑制劑（PIs）為基礎的方案
- 硼替佐米聯合方案：作為第一代蛋白酶體抑制劑，硼替佐米常與地塞米松、環磷醯胺等聯合（如VD方案、VCD方案），適用於對硼替佐米未耐藥的患者，尤其在患者存在骨損傷時仍有較好療效。
- 卡非佐米 / 伊沙佐米聯合方案：第二代蛋白酶體抑制劑（如卡非佐米）具有更強的抑制活性和不同的耐藥機制，常與地塞米松、來那度胺等聯合（如 KRd 方案），用於對硼替佐米耐藥或不耐受的患者；口服制劑伊沙佐米則因便利性更適合長期維持治療。
三、單克隆抗體為基礎的方案
- 達雷妥尤單抗聯合方案：達雷妥尤單抗（抗CD38單抗）可與來那度胺、硼替佐米、地塞米松等聯合（如DRd、DVd 方案），憑藉廣譜抗腫瘤活性和較低的毒副作用，成為二線治療的重要選擇，尤其適用於高齡或體能狀態較差的患者。
- 埃羅妥珠單抗聯合方案：埃羅妥珠單抗（抗SLAMF7單抗）常與來那度胺、地塞米松聯合（Elotuzumab-Rd方案），適用於對免疫調節藥物敏感的患者，可降低疾病進展風險。
四、其他新型療法
- CAR-T 細胞療法：對於多線治療失敗的 RRMM 患者，CD19/BCMA靶向CAR-T 細胞療法（如idecabtagene vicleucel）已獲批用於後線治療，二線治療中也可作為部分高危患者的選擇，但受限於製備週期和成本，應用範圍較窄。
臨床試驗中Blenrep所對比的是達雷妥尤單抗（DREAMM-7）和泊馬度胺（DREAMM-8），同時聯合了硼替佐米、地塞米松。在兩個臨床試驗中，對照治療分別是上述標準治療中的DVd方案和PVd方案。
雖然Blenrep在PFS上有所突破，達到了試驗設計的主要終點，但關鍵的OS指標卻出現了"分裂"——DREAMM-8試驗未能達到OS關鍵次要終點。
這意味著，在與現有的各種治療方案的比拼中，Blenrep未能穩定地證明自己能讓患者活得更久。
總生存期（OS）是衡量抗癌藥物療效的"金標準"，它直接反映了藥物能否真正延長患者的生命。在現有治療方案已經具備一定療效的前提下，FDA對新療法的OS資料格外看重。
Blenrep的兩項3期臨床試驗結果出現了矛盾。DREAMM-7達到了OS關鍵次要終點，而DREAMM-8卻未能達到。這種不一致性讓專家們對其實際療效產生了懷疑。
達雷妥尤單抗是抗CD38單抗，泊馬度胺（Pomalidomide）是第三代免疫調節劑（IMiD）。在體外試驗中，泊馬度胺能夠抑制血液腫瘤細胞的增殖並誘導其凋亡。它還能增強T細胞和自然殺傷細胞（NK）介導的免疫反應，並抑制單核細胞產生促炎性細胞因子（如TNF-α和IL-6）。
根據DREAMM-7和DREAMM-8臨床試驗的結果，在OS獲益方面，Blenrep顯示出了優於達雷妥尤單抗的效果，但是卻不能明確對泊馬度胺的優勢。
泊馬度胺於2013年由美國FDA批准用於治療復發難治性的多發性骨髓瘤，已在臨床中使用12年，其有效性和安全性已經得到臨床醫生的認可。如果一款新藥不能穩定地展現出OS優勢，那麼它就很難說服FDA和臨床醫生去改變現有的臨床方案。畢竟，對於癌症患者來說，能多活一天都是莫大的希望，而不確定的OS資料顯然無法給他們這份安心。
除了療效，安全性是FDA審批時另一道不可逾越的"生死線"。
需要指出的是，在上述的兩個3期臨床試驗中，OS都不是主要終點。這就意味著，在DREAMM-8臨床試驗中，雖然Blenrep沒有顯示出了顯著的OS優勢，但可能是臨床試驗設計的原因，導致OS優勢不明顯。優於達雷妥尤單抗的效果，但是卻不能明確對泊馬度胺的優勢。
如果所針對的適應症並沒有很好的治療方案，那麼只要有PFS優勢，同時OS只需要顯示出提高的趨勢，那麼新藥也會獲得FDA批准。
但是，如果是在已有相對安全的治療方案的情況下，新藥的安全性更是被放到了放大鏡下審視。
Blenrep聯合治療組中3-4級副作用發生率超過90%，絕大部分患者都需要調整劑量，這個比例遠高於對照治療組。治療中出現的嚴重不良事件，有肺炎、上呼吸道感染、新冠等。需要指出的是，儘管臨床試驗中出現了與不良事件有關的死亡，但是Blenrep組和對照治療組的發生率相似。
所以，雖然不能說Blenrep有致命的隱患，但其因與其他藥物聯用後出現的安全性方面的問題是其被FDA否決是"致命"的因素。
最讓專家們擔憂的是其獨特的眼毒性。Blenrep所含的MMAF成分會導致嚴重的眼毒性，而這是目前其他獲批的多發性骨髓瘤藥物所沒有的問題。在現有治療方案安全性相對可控的背景下，這種獨特且嚴重的副作用無疑成了Blenrep的"減分項"。
此外，專家們還指出，Blenrep的起始劑量探索不夠充分。如果能在早期對劑量進行充分最佳化，其耐受性或許能得到提高。但現實是，在提交審批的資料中，我們並沒有看到這樣的最佳化成果。
Blenrep的遭遇給整個醫藥行業敲響了警鐘：3期臨床試驗成功只是新藥研發路上的一個里程碑，而非終點。FDA的審批不是簡單地看試驗資料是否達標，而是要綜合考量新藥在現有治療格局中的價值——能否讓患者活得更久、活得更好。
對於企業來說，在研發新藥時，不能只盯著試驗指標的"及格線"，更要站在患者的角度，思考新藥能為他們帶來什麼實實在在的好處。只有那些既能在療效上超越現有方案，又能保證安全性的新藥，才能真正獲得FDA的青睞，最終造福患者。
對癌症患者而言，“可能多活幾天” 是誘惑，“少受點罪” 是現實 —— 新藥獲批的終極答案，藏在每一份療效與安全的平衡裡。
此次Blenrep的審批結果也讓我們更清晰地認識到，FDA的每一個決定背後，都是對患者生命和健康的高度負責。這種嚴謹，或許會讓一些新藥暫時受挫，但從長遠來看，卻是保障醫療質量的重要基石。
3期臨床成功只是抗癌藥的 “入場券”，真正的考場，是能否在現有治療的座標系裡，交出“更穩的生存希望” 與 “更低的風險代價”。
（作者：張洪濤，筆名“一節生薑”，著有科普讀物：《吃什麼呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究，也可以講最通俗的故事。本文僅作為醫學常識性科普，不作為任何醫療建議。若有不適，請儘快就醫，遵醫囑對症治療）
