在當今社會，肥胖已成為全球性健康危機，不僅威脅著成年人的健康，更悄無聲息地影響著下一代。據世界衛生組織（WHO）統計，全球約有 13% 的成年人患有肥胖症，而肥胖兒童的數量也在急劇增加。更令人擔憂的是，母親在孕期的肥胖可能會給孩子的健康埋下隱患，其中之一便是脂肪肝。曾經被視為“富貴病”的脂肪肝，如今已成為一個不容忽視的公共健康問題。研究表明，全球非酒精性脂肪肝（NAFLD）的患病率高達 25%，而母親孕期肥胖會顯著增加孩子患脂肪肝的風險。
近期，波恩大學等機構的科學家們在《Nature》雜誌上發表了一篇題為 “Kupffer cell programming by maternal obesity triggers fatty liver disease” 的研究報告，揭示了母親孕期肥胖如何透過影響胎兒期肝臟巨噬細胞（Kupffer 細胞，KC）的程式設計，進而增加後代患脂肪肝的風險。這項研究為預防和治療由母親肥胖引起的兒童脂肪肝提供了新的策略。
研究團隊選擇了 C57BL/6JRcc 小鼠作為實驗物件，透過高脂飲食（HFD）誘導母鼠肥胖，並觀察其後代小鼠的肝臟變化。研究採用了 RNA 測序、脂質組學、代謝組學、單細胞 RNA 測序（snRNA-seq）及 ATAC-seq 等多組學分析技術，全面解析了 Kupffer 細胞在母親肥胖影響下的變化。此外，還利用了雙命運標記小鼠模型、Kupffer 細胞特異性敲除小鼠模型等工具來研究 Kupffer 細胞在脂肪肝發病中的作用。
整個研究的實驗流程包括：1）誘導母鼠肥胖：將母鼠分為兩組，一組餵食普通飲食（CD），另一組餵食高脂飲食（HFD）8周，以誘導肥胖；2）繁殖與交叉撫養：將肥胖母鼠與普通飲食母鼠分別與普通飲食公鼠交配，並將後代小鼠進行交叉撫養，以區分孕期與哺乳期的影響；3）樣本收集與分析：在後代小鼠11-13周齡時收集肝臟樣本進行多組學分析，同時觀察肝臟的病理變化；4）功能驗證：透過Kupffer細胞耗竭與重置實驗、HIF1α基因敲除實驗等進一步驗證Kupffer細胞在脂肪肝發病中的作用。
研究結果令人震驚。母親孕期肥胖會導致胎兒期 Kupffer 細胞發生 HIF1α 依賴的代謝重程式設計，從氧化磷酸化轉變為糖酵解。這種代謝變化在成年後持續存在，並會促進後代小鼠患脂肪肝。更令人興奮的是，透過 Kupffer 細胞耗竭與重置實驗，研究人員發現，用未經歷高脂飲食的原始單核細胞重置 Kupffer 細胞或能有效挽救脂肪肝表型，這進一步證實了 Kupffer 細胞在脂肪肝發病中的關鍵作用。
綜上所述，本研究揭示了母親孕期肥胖對後代肝臟健康的深遠影響，特別是透過干擾胎兒期 Kupffer 細胞的程式設計來增加脂肪肝的風險。這一發現不僅加深了我們對肥胖代際傳遞機制的理解，還為預防和治療兒童脂肪肝提供了新的視角。透過靶向作用 Kupffer 細胞的代謝重程式設計或干預母親孕期的營養狀況，我們或有望打破這一惡性迴圈，從而保護下一代的肝臟健康。
參考文獻：
Huang, H., Balzer, N.R., Seep, L. et al. Kupffer cell programming by maternal obesity triggers fatty liver disease. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09190-w
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