在如今快節奏的生活中，肥胖已成為一個日益嚴重的健康問題。它不僅影響人們的外貌，還與多種疾病緊密相連，其中就包括令人擔憂的脂肪肝。據統計，全球肥胖人數不斷攀升，與之相關的脂肪肝發病率也在持續增長。在這樣的健康背景下，尋找有效的干預手段來改善肥胖及相關疾病顯得尤為迫切。
近期，發表於iScience的一項研究Akkermansia muciniphila ameliorates fatty liver through microbiota-derived α-ketoisovaleric acid metabolism and hepatic PI3K/Akt signaling，為我們帶來了新的希望。該研究聚焦於Akkermansia muciniphila（簡稱Akk）對肥胖小鼠的影響，深入探究了其在調節腸道真菌、代謝物以及改善肝臟脂質代謝方面的作用機制。
研究人員將肥胖小鼠分為三組：對照組、模型組和Akk處理組。實驗結果令人驚喜，Akk處理組小鼠的肝臟外觀明顯改善，這表明Akk能夠減輕脂肪肝症狀。進一步檢測發現，Akk處理組小鼠血清、肝臟和結腸中的促炎細胞因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6）水平顯著降低，而抗炎細胞因子IL-10水平升高。這一系列變化充分說明，Akk具有顯著的抗炎作用，對於改善肥胖相關炎症和脂肪肝疾病意義重大。
在腸道真菌方面，Akk展現出了強大的調節能力。與模型組相比，Akk處理組小鼠腸道真菌的豐富度和多樣性顯著降低，真菌群落結構發生明顯改變。其中，有害真菌鐮刀菌（Fusarium）的丰度大幅下降，而一些有益真菌，如糖酵母屬（Saccharomycopsis）等的含量有所增加。這一變化提示Akk有助於塑造更健康的腸道真菌生態系統，對維持腸道微生態平衡具有重要意義。
腸道免疫功能的改善也是Akk的一大“亮點”。研究發現，Akk處理後，肥胖小鼠腸道中多種調節性T細胞（Tregs）亞群的比例顯著增加。這些Tregs在維持腸道免疫穩態、控制腸道炎症方面發揮著關鍵作用，其數量的增加表明Akk能夠有效增強腸道免疫功能，為腸道健康築牢防線。
Akk對代謝組的影響同樣不容忽視。透過對小鼠血清和糞便代謝物的分析，研究人員發現Akk處理組中多種有益代謝物的含量顯著上升，如亮氨酸、α-酮異戊酸等。這些代謝物參與了眾多關鍵代謝途徑，對改善肥胖小鼠的代謝健康發揮著重要作用。其中，α-酮異戊酸更是脫穎而出，成為後續研究的重點物件。
深入探究Akk對肝臟脂質代謝的影響時，研究人員發現Akk可透過PI3K/Akt訊號通路發揮作用。在Akk處理組小鼠的肝臟中，PI3K、AMPK和Akt等關鍵蛋白的磷酸化水平顯著提高，這意味著這些訊號通路被啟用。同時，參與脂質代謝的關鍵調節因子SREBP- 1c和PPARγ的表達降低，與脂質生成和攝取相關的基因表達減少，而促進脂質氧化的CPT1α基因表達增加。這些變化共同推動了肝臟脂質代謝向更健康的方向轉變，有效減少了肝臟中的脂肪堆積。
為了進一步驗證Akk的作用機制，研究人員還進行了一系列體外實驗。在結腸類器官與微生物群的共培養系統中，Akk的加入促進了類器官隱窩的生成，增強了腸道免疫功能，同時提高了α-酮異戊酸和甘氨醯亮氨酸等關鍵代謝物的水平。而當使用氟康唑去除腸道真菌後，Akk的這些有益作用明顯減弱，這充分證實了腸道真菌在Akk發揮功效過程中的重要介導作用。
此外，研究人員還發現，Akk調節產生的關鍵代謝物，尤其是α-酮異戊酸，能夠顯著減少巨噬細胞中的脂質積累和炎症反應。在對肥胖小鼠進行α-酮異戊酸補充實驗時，結果顯示補充α-酮異戊酸後，小鼠肝臟形態明顯改善，肝臟脂質代謝相關基因的表達發生有利變化，PI3K/Akt訊號通路被啟用。這一系列實驗結果有力地證明了α-酮異戊酸在Akk改善肝臟脂質代謝過程中起著關鍵作用。
總的來說，這項研究深入揭示了Akk透過調節腸道真菌、代謝物以及啟用肝臟PI3K/Akt訊號通路，從而改善肥胖小鼠脂肪肝的作用機制。雖然目前研究是在小鼠模型上進行的，但這一發現為未來開發基於Akk的肥胖及相關疾病的治療策略提供了重要的理論依據，也為我們改善健康狀況帶來了新的方向和希望。相信在不久的將來，這些研究成果能夠轉化為實際的治療手段，造福更多受肥胖和脂肪肝困擾的人們。
參考文獻：
Liu C, Ma R, Li H, et al. Akkermansia muciniphila ameliorates fatty liver through microbiota-derived α-ketoisovaleric acid metabolism and hepatic PI3K/Akt signaling. iScience. 2025;28(5):112458. Published 2025 Apr 16. doi:10.1016/j.isci.2025.112458
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