ADC自2000年首次批准已有二十幾年歷史，但真正火起來是2019年T-DXd的出現。傳統的ADC設計自以為是魔法子彈槍法所以什麼樣的毒素都敢用，甚至是越毒越好、因為這樣就不需要太高劑量抗體。但是我們此前已經講過這個理念的諸多瑕疵，即使HER2這樣高密度靶點、羅氏這樣的腫瘤藥開發高手如果子彈用錯了也會讓魔法失靈。小分子喜樹鹼衍生物已有兩個上市藥物（伊利替康、拓撲替康），說明這類藥物沒有靶向遞送加持已經有足夠治療視窗、這顯然增加了ADC的成藥機會。但除了安全視窗這個因素外喜樹鹼衍生物、尤其是DXd還有其它適合作為ADC毒素的性質。

喜樹鹼的發現起源於50年代在植物中尋找可的松衍生物的工作，後來才走上抗癌之路。喜樹鹼的關鍵藥效團是E環的羥基內酯，這個內酯在生理pH值上下較小範圍內就會可逆地快速開環關環、尤其是在體內或有人血清白蛋白(HSA)存在時。酸性條件（pH<7）催化關環、鹼性條件（pH>7）催化開環，只要稍微偏離中性的pH7這些過程就可以在幾分鐘到幾小時完成。開環的羥基羧酸比關環的內酯活性至少低10倍，但這兩種存在形式都是有TOP1抑制活性的。羥基酸過膜性顯然要比內酯差很多，所以殺傷活性的差別也可能是過膜性區別造成的。

伊利替康、拓撲替康這樣的小分子藥物打到靜脈裡因為血液pH>7所以很快就被水解成羥基酸，不僅活性喪失九成、而且羧酸與HAS結合率很高也很容易被腎臟排洩出人體，所以表觀活性大幅度下降，這也是喜樹鹼沒能進入早期ADC設計者法眼的原因之一。而ADC則是在細胞內的溶酶體裡釋放毒素，溶酶體是個酸性環境，所以無論是內酯還是羥基酸到了溶酶體統統都變成活性內酯了， Seagen的科學家證實喜樹鹼作為ADC毒素其內酯的穩定性與殺傷力無關。

這個釋放機制一是提高了腫瘤細胞內活性內酯藥物濃度，二是降低了腫瘤外的活性藥物濃度。在進入溶酶體前喜樹鹼毒素即使內酯在迴圈系統被水解也因為連在抗體上無法被HAS或腎臟清除，而毒素在腫瘤釋放後回到迴圈系統則會快速水解（鹼性平衡態內酯濃度低於羥基酸鹽），毒性降低、清除率提高。這幾乎就是為ADC前藥釋放機制量身設計的軟藥型毒素，作為小分子藥物的缺點改行作為ADC毒素因為起跑線環境變了也都變成優點了。另一類在內酯和羥基酸之間遊蕩的著名藥物是他汀類降脂藥，有的他汀是以內酯形式給藥、有的則是以羥基酸鹽形式給藥。

溶酶體雖然是酸性，但是TOP1的工作場所細胞核和線粒體卻是鹼性環境，所以到了真正戰場喜樹鹼毒素的存在形式仍是存疑的。因為開關環是個可逆過程所以搞清楚活性物質在TOP1活性腔中的存在形式並不容易，這兩種形式不僅都有TOP1抑制活性、而且都有與TOP1形成複合物的晶體結構資料。羥基酸與內酯的極性和離子化完全不同，作為關鍵藥效團活性相差只有10倍很不正常。或者TOP1這個酶就是為兩種形式都有活性演化而來，或者是兩種形式之間轉化實在太快、失活代謝產物很難與活性藥物區分開。

DXd雖然與依喜替康只有一個羥乙醯基的區別、而且這只是為了與GGFG偶聯引入的一個adaptor，但是DXd似乎與上市喜樹鹼藥物如SN38有一些重要差別。比如同樣靶向Trop2，Data-DXd口腔炎發生率達到60%，但Trodelvy則發生率不到20%。T-DXd、Dato-DXd、HER3-DXd的間質性肺炎也都比Trodelvy發病率高。療效方面T-DXd在HER2陰性乳腺癌和中樞轉移乳腺癌的療效也令人懷疑DXd是否有不同於主流喜樹鹼衍生物的藥理學，因為結構高度類似的依喜替康即使做成釋放非常平緩的高分子前藥（DE310）也沒有治療視窗。當然現在也有依喜替康ADC進入臨床、是否能成藥我們拭目以待。