ADC因為可以選擇性把毒素遞送到腫瘤細胞，所以大家期待與對應小分子毒素比最高耐受劑量（MTD）會提高、最低有效劑量（MED）會降低，因此治療視窗會顯著改善。這個設計預期 在臨床前實驗中得到實現，但2022年Colombo和Rich分析了當時批准的12個ADC以及一些在研產品的臨床資料後發現雖然ADC降低了MED、但MTD基本與小分子毒素差不多，理想碎了一地[1]。後來輝瑞/Seagen的科學家也發現類似規律，不僅使用同樣毒素的ADC無論靶向什麼抗原MTD都非常接近、而且毒性譜也都差不多，基本都是脫靶毒性如血液、神經毒性[2]。
從理論上講靶向遞送只是改變了毒素的釋放地點、並不能改變毒素總量，因此ADC顯著提高MTD不能僅透過靶向腫瘤抗原實現、因為毒素殺完腫瘤最終要回到體系。靶向遞送只能降低MED，即使降低 MED也不是僅靠靶向就能實現。ADC藥物還需要足夠穩定、透過靶點內吞進入腫瘤速度遠遠快於透過非特異機制進入正常細胞、而且靶點抗原表達足夠特異才能降低MED，但實際情況是99%以上打入靜脈的ADC藥物在腫瘤以外釋放毒素。這是因為ADC分子進入腫瘤能力低於預期（血管結構殘缺、腫瘤組織緻密等），如同立交橋邊的小衚衕、雖然地址寫的挺清楚但曲徑通幽找到實物非常困難。而抗體進入正常細胞能力則高於預期（Fc受體等非特異IgG代謝降解機制），類似體育場雖然有個大門收票但圍牆漏洞百出、沒票的球迷一樣可以隨便進出。這個兩個因素的疊加令ADC遞送效率遠遠沒有達到設計預期。
ADC靶向遞送以外的其它特徵令提高MTD成為可能，比如ADC釋放的毒素先進入組織再回到血液這個分佈次序、毒素緩釋等。如果這些因素類似，提高ADC藥物MTD的唯一手段是降低系統毒素濃度（假設參與比較的兩個毒素活性和安全窗類似）。腫瘤組織如同一個監獄，毒素進入這個監獄可以到各個監室搞破壞、實現旁觀者殺傷，但不能離開監獄大門。這在實踐中很難實現，毒素或者沒有旁觀者殺傷、或者在微環境中快速逃逸。既然有旁觀者殺傷能力的毒素越獄非常容易，快速擊斃逃逸毒素就成為提高MTD一個必須考慮的策略。
一個辦法是借鑑區域性藥物的軟藥設計（Soft drug，也叫retrometabolic drug design）[3]，基本思路是在分子內引入一個代謝熱點、最常用的是酯鍵。ADC因為在組織里釋放毒素，所以只要不進入迴圈系統就不會遇到聯合執法的肝腎等代謝器官、可以保持活性。正常組織釋放的毒素目前看在當地危害也不大、ADC毒性多數為脫靶毒性，只有回到血液才會產生危害。而軟藥毒素進入血液迴圈後就會快速代謝失活、可以緩解這個問題，喜樹鹼在腫瘤的相對酸性環境中穩定、在 偏鹼性的血液中幾分鐘內開環生成減活羧酸可以算是軟藥設計的一個特殊應用（這個反應可逆，軟藥滅活不可逆）。這個我們以前在不同場合講過，就不重複了。
軟藥依靠肝腎等代謝器官的配合，那肝腎不配合怎麼辦呢？腎病和透過肝代謝酶產生的藥物藥物相互作用是很常見健康問題，所以醫藥業多年來積累了不少治療經驗可以借來應對ADC毒性。比如高血鉀的一個早期治療辦法是給患者口服鈉離子交換樹脂，在胃腸道形成一個臨時人造腎臟、與血液中的鉀離子進行交換。很多小分子藥物口服吸收很快、如果是透過被動擴散吸收那麼應該是可逆的，就是說毒素也可以從血液快速進入胃腸道，DXd等常見ADC毒素的最終去處主要是糞便。所以胃腸與迴圈系統對很多小分子化合物來說是一個體系、但對大分子來說則二者存在不可逾越的鴻溝，這就產生了機會。毒素吸附樹脂可能幫助降低毒素血藥濃度，現在有一些化療過濾裝置[4]和奈米吸附材料[5]在研究階段。體外生命支援技術（透析、體外光分離置換術）在極端情況下也是可以考慮的。
用毒素結合抗體中和血液毒素是另一個策略，比如Balthasar小組提出的反向靶向（inverse targeting）策略，即用毒素中和抗體清除系統藥物而保留給藥組織的藥物濃度。最早這個策略是用於降低區域性化療的系統藥物暴露，最近也被借用到ADC的系統毒性控制。他們設計篩選了結合多種常見毒素的抗體或抗體片段，比如一個結合MMAE的抗體片段ABC3315可以大幅度降低MMAE毒性但不影響ADC的活性，動物實驗中加入這個清除血液MMAE的抗體片段顯著降低了ADC的血液毒性[6]。
還有一個策略是保護正常組織、緩解劑量限制毒性（DLT）。ADC的毒性與化療毒性類似，主要是腹瀉、神經、血液毒性，傳統的化療保護劑也可用於應對ADC毒性。一個新型化療保護策略是所謂的cyclotherapy，比如p53激動劑可以暫停正常細胞週期而p53變異腫瘤細胞則繼續分裂、保持對化療的敏感。細胞週期抑制劑Trilaciclib是第一個上市用於緩解化療毒性的 CDK4/6抑制劑，在三陰乳腺癌臨床試驗中證明可以緩解Trodelvy的系統毒性。一個類似策略是用凋亡酶抑制劑保護正常細胞。凋亡酶抑制劑通常極性較大、是外排泵的底物，而腫瘤細胞經常高表達外排泵、所以凋亡酶抑制劑難以在腫瘤細胞內長期存在。這類藥物被正常細胞外排機會較低，從而選擇性降低毒素誘導的正常細胞凋亡[7]。
這些策略還在早期探索階段，有多少能轉化成產品還有待觀察。最有效擺脫ADC MTD困境的策略是提高payload本身的安全視窗，但這顯然是個非常困難的任務、也是化療需要抗體幫忙遞送的根本原因。
參考文獻：
[1] Colombo, Raffaele, and Jamie R. Rich. "The therapeutic window of antibody drug conjugates: a dogma in need of revision." Cancer Cell 40.11 (2022): 1255-1263.
[2] Neff-LaFord, Haley D., et al. "The Vedotin Antibody–Drug Conjugate Payload Drives Platform-Based Nonclinical Safety and Pharmacokinetic Profiles." Molecular Cancer Therapeutics (2024): OF1-OF11.
[3] Perry, Matthew WD. "How to Design an Inhaled Drug: CHF-6523." Journal of Medicinal Chemistry (2025).
[4] Patel, Anand S., et al. "Development and validation of endovascular chemotherapy filter device for removing high-dose doxorubicin: preclinical study." Journal of medical devices 8.4 (2014): 041008.
[5] Blumenfeld, Carl M., et al. "Drug capture materials based on genomic DNA-functionalized magnetic nanoparticles." Nature Communications 9.1 (2018): 2870.
[6] Bordeau, Brandon M., et al. "Payload-binding Fab fragments increase the therapeutic index of MMAE antibody–drug conjugates." Molecular cancer therapeutics 22.4 (2023): 459-470.
[7] Blagosklonny, Mikhail V. "Selective protection of normal cells from chemotherapy, while killing drug-resistant cancer cells." Oncotarget 14 (2023): 193.
