ADC已經產生了Enhertu、Trodelvy這樣重磅藥物，也是現在抗癌藥最熱門的前沿之一，但是在征服晚期腫瘤的漫長曆史中ADC的歷史地位難以用一時一勢之短長判斷，還是要看這個技術底層邏輯與晚期腫瘤治療的匹配程度。以史為鑑，免疫療法可能是晚期腫瘤治療最重要的技術，但從車如流水馬如龍到門前冷落鞍馬稀也只用了10年時間。10年前的今天（2014年9月4號）Keytruda成為美國第一個上市的PD-1藥物，而就在半個月前腫瘤藥物開發的行業巨頭基因泰克宣佈終止免疫療法研發。
儘管腫瘤藥物是製藥業和學術界投入最大的領域，但晚期實體瘤依然是個令人不寒而慄的恐怖疾病，目前發達國家患者自診斷開始算中值生存期約為10個月。腫瘤如此致命有多種原因，腫瘤的hallmarks從2000年的6個增加到現在的10個，但這些特徵也不能完全涵蓋惡性腫瘤的複雜程度。比如同樣是MSI結直腸癌，PD-1藥物在未轉移早期患者可以產生100%的完全應答率、但在轉移患者的療效要差很多。理論上同樣劑量藥物在癌細胞所能到的任何組織（原發或轉移病灶）遊離藥物暴露量應該基本差不多，顯然轉移階段腫瘤的抗打擊能力更強。T-DXd已經批准用於所有HER2陽性實體瘤，說明這個藥物在所有HER2陽性實體瘤都能殺死部分腫瘤。但T-DXd在任何腫瘤、包括最擅長的乳腺癌治療也很難徹底清除腫瘤。
敏感腫瘤細胞或許比耐藥細胞少了幾個hallmarks，但從治療角度看這個多樣性本身、即腫瘤異質性可能是晚期腫瘤更重要的hallmark。腫瘤異質性越高畫質除全部克隆而不誤傷正常組織的機率就越小，這也是為什麼異質性成為腫瘤最依賴的鎮山之寶之原因，再猖獗的腫瘤細胞如果都一樣也不難控制。理論上組合療法可以解決異質性、但是實操難度極大，因為單方藥物開發的複雜程度已經到了現有技術極限了。對某個抗癌藥敏感的腫瘤只要稍微變一變比如上調個MDR、下調個HER2就可以產生耐藥，可以想象天然就存在成百上千個類似克隆的異質性腫瘤幾乎無法用藥物完全控制。
腫瘤細胞與正常細胞比有一些功能得到加強（那些hallmarks），如同足球運動員比普通人速度更快、力量更強。但是球員也分業餘與職業，如同腫瘤有良性與惡性之分。更重要的是要贏得世界盃你不僅要用職業球員組隊，而且隊中需要不同能力的球員、替補陣容要有足夠深度。新機理抗癌藥面臨的晚期末線患者基本就是這樣一支難以對付的球隊，他們經過業餘到職業、預賽複賽的層層篩選，與11個隨機球員比完全不在一個維度上。如果首發陣容受傷或進攻受阻，替補隊員可能同樣驍勇善戰甚至更厲害。即使今天除少數情況外晚期腫瘤也基本無法治癒，只能延長几個月的壽命。
迄今為止最有效延長晚期腫瘤患者壽命的抗癌藥是免疫療法、尤其在黑色素瘤，遺憾的是多數患者對現有免疫療法無應答。化療藥物雖然沒有IO藥物的長期應答，但仍是多數實體瘤治療方案的核心，如果給到足夠劑量可以清除所有腫瘤病灶、無論異質性多高。但這正是腫瘤治療的練門所在、抗癌藥的耐受劑量通常很有限。這也是ADC出現的核心驅動力，化療藥物理論上只要遞送足夠特異可以清除所有腫瘤病灶，但是迄今為止尚沒有一個ADC藥物能夠選擇性進入所有腫瘤病灶而不拿群眾一針一線的。
腫瘤細胞雖然表面條形碼與正常細胞不同，但腫瘤細胞基因組不穩定、這些條形碼隨時可以改變，所以作為遞送地址不可靠。另外實體瘤空間異質性也導致很多腫瘤細胞無法與藥物接觸，筆者認為利用微環境中基因組相對穩定、又有一定流動性和歸巢效應的免疫細胞遞送ADC是一個方向，畢竟已經有人利用紅細胞遞送化療藥物、儘管尚未成功。從毒素角度看，雖然化療潛在殺傷力巨大、但毒性問題實在難以解決。免疫系統可以殺死任何腫瘤細胞、或任何正常細胞for that matter，筆者認為無論哪個治療模式，ADC or
otherwise，都需要充分利用免疫系統與腫瘤細胞的博弈。雖然ISAC現在暫時處於低潮，但長期看還是一個重要前進方向。
otherwise，都需要充分利用免疫系統與腫瘤細胞的博弈。雖然ISAC現在暫時處於低潮，但長期看還是一個重要前進方向。
ADC藥物目前看可能會在一定程度上超越和取代部分化療藥物，但治療價值尚無法與免疫療法比肩（當然對於患者來說這兩個療法是合作而不是競爭關係）。ADC要想進入抗癌藥名人堂或者需要顯著提高提送效率，或者攜帶不同殺傷機制彈頭。ADC本質是個賦能遞送技術，對晚期腫瘤治療的影響依賴ADC之外的技術突破。
