中科院生物物理研究所王立堃研究組發現神經醯胺介導內質網應激訊號跨細胞傳遞的新機制

內質網作為真核細胞重要的蛋白質合成與加工場所，其腔內錯誤摺疊蛋白的異常積累會引發內質網應激（ER stress,ERS），進而啟用未摺疊蛋白反應（unfolded protein response,UPR）這一進化保守的適應性調控網路。

哺乳動物UPR訊號系統主要包含三條分支通路：IRE1（inositol-requiring enzyme 1）、PERK（PKR-like ER-resident kinase）以及ATF6α（activating transcription factor 6α）。近年研究發現，肥胖作為多種代謝性疾病的共同病理基礎，其發生發展涉及多器官間的互動作用。臨床證據顯示，肥胖個體脂肪組織中存在顯著的UPR訊號啟用現象，而代謝相關肝病的程序同樣與肝臟組織UPR通路的異常啟用密切相關。這一現象提示不同組織間的ERS訊號可能透過特定機制形成互作網路，解析跨組織ERS訊號傳導機制將為闡明代謝性疾病的多器官協同病理機制提供新視角。

2025年3月26日，中國科學院生物物理研究所王立堃團隊在《Journal of Cell Biology》發表了題為"Ceramide mediates cell-to-cell ER stress transmission by modulating membrane fluidity"的突破性研究。該團隊透過構建脂肪細胞-肝細胞跨細胞訊號傳遞模型，揭示發生ERS的脂肪細胞可透過分泌神經醯胺、遠端調控肝細胞UPR啟用的分子機制。

研究團隊首先證實，經歷ERS的脂肪細胞能夠分泌具有生物活性的訊號分子，跨組織啟用肝細胞UPR通路。透過脂質組學分析結合功能驗證，研究者鎖定神經醯胺為關鍵效應分子：應激脂肪細胞的條件培養基中神經醯胺含量顯著升高，而特異性清除該分子可降低其啟用肝細胞UPR的能力。值得注意的是，脂肪細胞自身UPR通路並不直接調控神經醯胺的分泌，深入機制研究發現，應激脂肪細胞透過分泌酸性鞘磷脂酶（acid sphingomyelinase,ASM）促進細胞外鞘磷脂（sphingomyelin,SM）水解生成神經醯胺。

針對脂溶性神經醯胺的跨細胞轉運機制，研究團隊排除了小細胞外囊泡（sEV）的介導作用，證實高密度脂蛋白（HDL）作為主要載體參與神經醯胺的運輸。在肝細胞層面，神經醯胺透過改變質膜流動性影響膜蛋白功能：質膜流動性降低導致SERCA（sarco/endoplasmic reticulum Ca²⁺-ATPase）活性受損，引發內質網鈣穩態失衡，最終啟用UPR訊號級聯反應。值得注意的是，外源性補充SM可有效逆轉神經醯胺引起的膜流動性改變及UPR啟用，提示脂質代謝平衡在維持細胞穩態中的關鍵作用。

研究團隊進一步擴充套件研究體系，發現這種基於神經醯胺的跨細胞UPR訊號傳遞模式具有廣譜性：在癌細胞-巨噬細胞及肝細胞間通訊中均觀察到類似現象，且鞘磷脂干預可普遍緩解該效應。這一發現為理解多組織協同應激反應提供了新的理論框架。

該研究系統闡明瞭脂肪-肝臟器官間UPR訊號傳遞的分子路徑：脂肪細胞透過ASM介導的神經醯胺分泌，以HDL為載體將應激訊號傳遞至肝細胞；神經醯胺透過調控質膜物理特性，干擾SERCA功能引發鈣穩態失調，最終啟用肝細胞UPR。這一發現不僅揭示了代謝性疾病中器官互作的新機制，更為靶向脂質代謝的干預策略提供了理論依據。