在日常生活中，我們可能聽說過糖尿病患者一旦受傷，傷口往往很難癒合，甚至小小的擦傷都可能引發嚴重問題。糖尿病足潰瘍就是糖尿病常見且棘手的併發症之一，在我國，其發病率較高，不僅截肢、死亡率高，而且治癒率低，給患者及其家庭帶來沉重的經濟負擔 。高血糖環境會導致傷口癒合過程中的炎症反應異常、微血管病變，還會促使晚期糖基化終末產物積累，進一步阻礙傷口癒合。目前的治療手段效果有限，開發更有效的治療方法迫在眉睫。
近期，發表於Int J Biol Macromol的一項研究Supermolecular poly-N-acryloyl glycinamide/polyglutamic acid/Fe3+ hydrogel incorporated with bioactive small extracellular vesicles promote diabetic wound healing by suppressing ferroptosis為糖尿病傷口癒合帶來了新的曙光。
研究人員製備了一種新型的超分子水凝膠——聚N-丙烯醯甘氨醯胺/聚穀氨酸/Fe³⁺（PPF）水凝膠，並將具有生物活性的小細胞外囊泡（sEVs）融入其中，構建了一種多功能的生物活性支架，用於促進糖尿病傷口癒合。
研究人員首先合成了PPF水凝膠，這種水凝膠具有連續的多孔結構，並且在機械效能方面表現出色，擁有卓越的回彈性、良好的延展性和柔韌性，與人體皮膚的機械效能極為相似，為傷口癒合提供了良好的物理支撐。在製備過程中，聚N-丙烯醯甘氨醯胺（PNAGA）與聚穀氨酸（γ-PGA）透過氫鍵相互作用形成網路，Fe³⁺與γ-PGA上的羧基形成離子鍵，進一步增強了水凝膠的穩定性。
實驗發現，PPF水凝膠的機械效能可透過調整PNAGA與γ-PGA的質量比進行調控。當PNAGA/γ-PGA的重量比從4/1降至1/1時，水凝膠的抗壓強度、壓縮模量下降，而平衡溶脹比顯著增加，拉伸強度、拉伸模量和斷裂伸長率則明顯降低。綜合考慮細胞活力、機械效能和溶脹比等因素，研究人員確定2/1為後續應用的最佳比例。
研究人員從人骨髓間充質幹細胞（hBMSCs）中成功提取了sEVs，並透過多種實驗方法對其進行了鑑定。結果顯示，所提取的sEVs形態、大小和表面標記均符合其特徵，且能夠被人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）攝取。將sEVs融入PPF水凝膠後，PPF/sEVs水凝膠展現出良好的緩釋效能，在20天內持續釋放sEVs，為傷口癒合提供持久的生物活性支援。
在動物實驗中，研究人員構建了鏈脲佐菌素（STZ）誘導的糖尿病大鼠傷口模型，分別用PBS、PPF、sEVs、PPF/sEVs處理傷口。結果發現，在第14天和21天，PPF/sEVs組的傷口癒合效果最佳，傷口閉合率最高，新上皮組織形成速度最快。這表明PPF/sEVs水凝膠能顯著促進糖尿病傷口癒合。
進一步研究發現，PPF/sEVs水凝膠能夠促進糖尿病大鼠體內的血管生成和膠原蛋白合成。透過CD31/α-SMA免疫熒光和Microfil灌注實驗檢測發現，PPF/sEVs組在第14天的新生血管數量明顯多於對照組和PPF組。同時，Masson染色結果顯示，該組的膠原蛋白纖維明顯更厚，有助於皮膚收縮和傷口閉合。
研究者深入探究其作用機制發現，高血糖會導致血管內皮細胞發生鐵死亡，影響其增殖、遷移和血管生成能力。而sEVs可以透過啟用ACSL3，影響遊離脂肪酸（FFA）代謝，抑制高糖條件下內皮細胞的鐵死亡。實驗表明，過表達ACSL3後，鐵死亡標記物MDA水平降低，GSH水平和細胞活力增加，細胞遷移和血管生成能力也顯著增強。
綜上所述，這種低成本、生物相容性良好且多功能的PPF超分子水凝膠負載sEVs，在糖尿病傷口癒合方面展現出巨大的應用潛力。它不僅能為傷口提供物理支援，還能透過釋放sEVs，有效抑制鐵死亡，促進血管生成和膠原蛋白合成，加速傷口癒合。隨著研究的不斷深入，相信這一成果未來有望應用於臨床，為糖尿病患者帶來福音，幫助他們擺脫傷口難愈的困擾。
參考文獻：
Liu W, Zhao K, Chen F, et al. Supermolecular poly-N-acryloyl glycinamide/polyglutamic acid/Fe3+ hydrogel incorporated with bioactive small extracellular vesicles promote diabetic wound healing by suppressing ferroptosis. Int J Biol Macromol. Published online March 25, 2025. doi:10.1016/j.ijbiomac.2025.142313
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