乙醯輔酶A作為細胞核心心代謝樞紐分子，具有雙重生物學功能：在物質代謝層面，它是連線分解代謝（如三羧酸迴圈）與合成代謝（如脂肪酸、膽固醇生物合成）的核心中間體；在表觀調控層面，它作為通用乙醯基供體參與蛋白質和糖脂修飾。該分子因攜帶強負電荷且分子量較大（809 Da），其跨膜運輸及亞細胞區室（胞質、線粒體、內質網等）的特異性分佈嚴格依賴轉運蛋白系統調控。
SLC33A1（AT-1）是目前唯一已知的乙醯輔酶A跨膜轉運蛋白，定位於內質網膜。該蛋白透過介導乙醯輔酶A從胞質向內質網的定向轉運，調控分泌蛋白和膜蛋白的乙醯化修飾質量控制系統及神經節苷脂代謝網路，進而影響蛋白質摺疊成熟、細胞程式性死亡等關鍵生理過程。其功能異常已被證實與神經退行性病變、腫瘤以及細胞衰老等病理過程密切相關，併成為新型治療策略開發的重要靶標。
2025年4月10日，北京大學生命科學學院張哲課題組在Cell Discovery發表題為“Mechanistic insights into the acetyl-CoA recognition by SLC33A1”的研究論文。研究團隊綜合利用冷凍電鏡單顆粒分析技術、分子動力學模擬及轉運功能驗證實驗，首次闡明SLC33A1蛋白識別與轉運乙醯輔酶A的分子機制。
結構生物學分析揭示，SLC33A1在胞質側開放（cytoplasm-facing）構象下展現出典型的MFS超家族摺疊特徵（圖1a）。乙醯輔酶A分子以彎曲構型嵌入轉運通道的中央空腔，其3’-磷酸化ADP頭部透過與Tyr225、Asn229、Tyr390和Tyr418等關鍵殘基形成的氫鍵網路和π-π堆積作用實現穩定結合，而泛酸-巰基乙胺尾部則表現出動態柔性（圖1b, c）。
這種“剛性錨定-柔性適配”的結合模式透過點突變轉運實驗和分子動力學模擬得到了驗證。研究團隊進一步整合AlphaFold3預測的內質網腔面側（lumen-facing）構象模型和分子動力學模擬，構建了完整的轉運迴圈模型，揭示了SLC33A1透過構象變化實現乙醯輔酶A從胞質側結合到腔面側釋放的動態轉運過程。
圖1. SLC33A1識別底物乙醯輔酶A的分子機制
該研究首次在原子層面闡明瞭SLC33A1的底物識別機制，不僅為深入理解乙醯輔酶A跨膜轉運的分子基礎提供了關鍵證據，更為開發針對相關疾病的特異性調控藥物奠定了堅實的結構基礎。
北京大學生命科學學院張哲研究員為本文通訊作者，前沿交叉學科研究院2020級博士生周棟為本文第一作者。北京大學定量生物學中心陳楠浩博士、宋晨研究員及生命科學學院同位素平臺黃士堂博士為本文做出重要貢獻。
本研究獲得國家重點研發計劃、國家自然科學基金、生命科學聯合中心、膜生物學全國重點實驗室、北京大學生命科學學院及成都前沿交叉生物技術研究院創新基金的資助；並依託北京大學冷凍電鏡平臺及生命科學學院公共儀器中心鳳凰工程蛋白質平臺的技術支援。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s41421-025-00793-1
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