文 | 菠蘿
抗體藥物：用“免疫”對抗腫瘤
抗體我們每個人身體裡都有。抗體的目標是識別並結合危險物質，比如細菌病毒，或者被感染的細胞，然後引導免疫系統把它們清除掉。由於我們可能接觸到的危險物質是非常的多樣的，因此抗體也是很多樣的。據估計，我們身體能產生高達100億到1000億種不同的抗體。
抗體也能識別並幫助免疫系統攻擊癌細胞，所以抗體也是一類常見的抗腫瘤藥物。乳腺癌裡常用的曲妥珠單抗，針對的就是乳腺癌表面的HER2蛋白，而淋巴瘤常用的利妥昔單抗，識別的則是淋巴瘤表面高表達的CD20蛋白。
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它們被稱為靶向藥，因為針對的是癌細胞表面靶點，但抗體藥物識別後，通常也會引導免疫系統進行攻擊，所以這些藥其實既是靶向藥，也算是免疫藥物。
從單抗到雙抗
不斷前進的精準醫療
如果要評選改變臨床的“抗癌藥里程碑”，1997年利妥昔單抗（美羅華）以及1998年的曲妥珠單抗（赫賽汀）橫空出世必須榜上有名。它們的出現不僅徹底改變了很多淋巴瘤和乳腺癌患者的命運，顯著降低了死亡率，還推動了後來數百種抗體藥物的出現。李開復得淋巴瘤能康復，利妥昔單抗就功不可沒。
這些早期抗體藥物都屬於“單特異性抗體”，也就是隻識別一個腫瘤抗原，曲妥珠單抗是HER2，利妥昔單抗是CD20，而腸癌經常用的西妥昔單抗是EGFR。
這裡我們必須得稍微介紹一下抗體的結構。天然的抗體長成的是一個Y字型，每個抗體有兩個識別抗原的位點，就像人的兩隻手，能去抓住抗原。
正常情況下，抗體的這兩個位點識別的東西是一樣的，也就是抓同樣的抗原。比如，曲妥珠單抗的兩個位點，都識別腫瘤表面的HER2，而利妥昔單抗的兩個位點都識別CD20。
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隨著生產抗體的技術越來越成熟，科學家又開始琢磨事兒了。有人就在想，我能不能讓一個抗體的兩個位點識別的東西不一樣？同時靶向兩個不同的東西？
這就是“雙特異性抗體”的理念，簡稱雙抗。這是一種純粹人造的東西。
早在上世紀60年代，就有人提出了這個想法。最初為什麼想幹這事兒？說實話我也不知道，或許只是出於科學家的好奇心。但雙抗作為一種藥物，要等到整整50年後，才真正成為現實。尤其從2021年開始，雙抗一下子爆發，短短3年就有近10個藥物獲批，絕大多數都是用於腫瘤的治療。
目前用於腫瘤免疫的雙抗可以分為兩大類。
第一類，是把兩個腫瘤藥拼起來，兩個部分本身單獨都是抗腫瘤藥，希望實現1+1>2的效果。剛剛中國上市的埃萬妥單抗同時靶向EGFR和cMET這倆癌細胞上的靶點，而2022年就上市的卡度尼利，則是把PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑兩種不同的免疫藥物連在一起。這是全球第一個雙免疫檢查點抗體藥物。
第二類，也是目前上市的雙抗中最多的，我稱之為“免疫磁鐵型”雙抗。這個的代表是貝林妥歐單抗（Blinatumomab）、特立妥單抗（Teclistamab）、莫妥珠單抗（Mosunetuzumab）等。這些藥物的靶點不同，技術平臺也有差異，但作用原理非常相似：就是想法設法把癌細胞和免疫細胞弄到一起。
這類雙抗的兩個結合位點，一個結合腫瘤的靶點，一個結合T細胞的靶點，所以就能像磁鐵一樣，把免疫T細胞引到癌細胞的身邊。T細胞平時由於癌細胞的偽裝和抑制，根本看不到癌細胞，現在被雙抗拉了過來，走進一看：“喲，還有這種壞蛋在呢？”於是立刻開始幹活，一通猛殺。這就是這類雙抗起效的原理。
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這類雙抗的共性，就是總有一邊是結合T細胞的，而另一邊則根據想針對的不同腫瘤細胞，選擇不同的抗原靶點。
比如，貝林妥歐單抗一邊結合的是T細胞的CD3抗原，而另一邊是急淋白血病表面的CD19抗原；
特立妥單抗一邊結合的也是T細胞的CD3抗原，另一邊是多發性骨髓瘤細胞表面的BCMA抗原；
莫妥珠單抗一邊結合的也是T細胞的CD3抗原，，另一邊是淋巴瘤細胞表面的CD20抗原。
最早獲批的“免疫磁鐵”類雙抗藥物，基本都是針對血液腫瘤的，包括白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤。
這些藥物效果都不錯。比如貝林妥歐單抗在復發難治的急淋白血病的3期對照研究中，和標準的化療相比，顯著延長了患者生存期，其中34%患者達到完全緩解，也就是腫瘤細胞治療後檢測不到了。
特立妥單抗用於對已有藥物基本都耐藥的多發性骨髓瘤患者的時候，依然讓63%的患者腫瘤細胞顯著減少，近40%的患者達到完全緩解。
這些都是改變患者命運的新型藥物。
雙抗百花齊放
我們靜待花開！
大家可以看出，理論上只要改變結合腫瘤細胞抗原那一側的特性，就有可能開發出不同的“免疫磁鐵”類雙抗藥物，用於不同癌症型別的治療。就是基於這個原理，現在還有近百個不同的雙抗正在臨床研究中。
大家尤其感興趣的是治療各種實體瘤，畢竟這佔了腫瘤的90%以上。目前很多雙抗都是在實體瘤中測試，常見的靶點和主要病種包括了HER2（乳腺癌），MUC16（卵巢癌）、GPC3（肝癌）、Claudin 18.2（胃癌），PSMA（前列腺癌），等等。
實體瘤並非不能突破。2022年，美國FDA批准了第一個針對實體瘤治療的雙抗Kimmtrak，治療的是葡萄膜黑色素瘤，一種非常罕見的腫瘤。根據《新英格蘭醫學雜誌》上發表的資料，在3期臨床研究中，它把患者死亡風險降低了49%，中位總生存期延長了接近半年。現在這個雙抗已經是這些患者的標準療法。
血液瘤也好，葡萄膜黑色素瘤也好，患者數都不算多，我們更期待更常見的實體瘤能有所突破。雙抗的未來應用場景，主要也會是組合療法。透過和別的治療方法聯合，進一步突破腫瘤的耐藥和免疫抑制，提高療效。
受到這些雙抗藥物成功的鼓勵，後續的花樣變得越來越多。
有公司在做其它免疫細胞型別的雙特異性抗體，比如把結合T細胞的部分，換成結合自然殺傷NK細胞的部分，這樣就能把NK細胞和腫瘤細胞拉在一起，換一種細胞去殺癌細胞。在動物模型上，已經看到了一些效果。人體內是否能一樣，還有待檢驗。
還有公司本著“要搞就搞大”的原則，在雙特異性抗體成功後，開始探索“三特異性抗體”，甚至“四特異性抗體”，也就是用一個藥物同時針對三個或四個不同的靶點。
靶點多了是個雙刃劍，它有可能產生全新的效果，但也意味著藥物更復雜，生產工藝是個挑戰，進入體內的生物學特性也更難預測。就像要一個人同時做三份或者四份工作，要不就特別牛，要不就特別笨。我們只能拭目以待。
我個人覺得科研領域，百花齊放，百家爭鳴是很好的現象，因為科學的突破往往來自意想不到的地方。大家都在各自領域不斷嘗試，說不好真的會有驚喜，作為患者和家屬，我們就懷抱希望，期待好訊息吧。
致敬生命！
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