在強化生活方式干預的情況下，同時服用3種不同型別降壓藥（包含噻嗪類利尿劑）≥4周，且每種藥物均為最大劑量或最大耐受劑量，如診室血壓仍≥140/90mmHg或24h動態血壓平均值≥130/80mmHg或家庭血壓平均值≥135/85mmHg；或需服用≥4種降壓藥物血壓才能達標，則可診斷為RH。
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非甾體類選擇性鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）
Esaxerenone是日本研發的一種創新藥物，具有高選擇性，可精準阻斷鹽皮質激素受體（MR），有效克服傳統MRA使用中的劑量限制性不良反應（如性激素相關副作用）。
在Hypertens Res上發表的一項多中心、開放標籤的3期試驗事後分析結果顯示，與依普利酮相比，Esaxerenone能夠顯著降低夜間及清晨收縮壓，尤其對於老年患者和存在非杓型夜間血壓異常的患者。與依普利酮相比，Esaxerenone在12周治療後，顯著改善了非杓型及反杓型血壓節律異常患者的動態血壓控制。這一優勢使其在最佳化夜間和清晨血壓方面表現突出，為螺內酯不耐受的患者提供了有效的替代方案，有望用於RH治療。
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腦氨肽酶A抑制劑（LAPA）
Firibastat作為首款中樞性腎素-血管緊張素系統調節劑，可透過抑制腦氨肽酶A，阻斷血管緊張素II（Ang II）向血管緊張素III（Ang III）的轉化，發揮中樞性降壓作用。
雖然Firibastat在機制上顯示出了良好的降壓前景，但FRESH試驗結果顯示其未達到預期的降壓效果：無論是白天還是夜間的平均血壓變化，兩組患者之間均無顯著統計學差異。
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雙重內皮素受體拮抗劑（ERA）
作為全球首個雙重ERA，Aprocitentan可透過同步阻斷內皮素A受體（ETA）和內皮素B受體（ETB），全面抑制內皮素-1（ET-1）介導的血管平滑肌收縮、內皮功能障礙及器官纖維化程序。
關鍵性III期PRECISION試驗資料顯示，相較於安慰劑組，Aprocitentan 12.5mg和25mg治療4周後收縮壓顯著下降。基於此循證證據，美國FDA於2024年3月透過優先審評程式批准其用於RH治療，成為近20年以來首個全新作用機制的降壓藥物，亦為醛固酮受體拮抗劑（螺內酯/依普利酮）治療後血壓未達標患者提供靶向ET-1通路的補充治療策略。
由於胚胎-胎兒毒性風險，Aprocitentan只能透過風險評估和緩解策略（REMS）計劃獲得。處方醫師和配售Aprocitentan的藥房必須獲得TRYVIO REMS認證。
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小分子醛固酮合酶抑制劑
作為高選擇性醛固酮合酶抑制劑，Baxdrostat可透過特異性靶向醛固酮生物合成的限速酶CYP11B2（11β-羥化酶）發揮作用，而對同源的CYP11B1（皮質醇合成關鍵酶）無明顯抑制作用。其差異化機制避免了糖皮質激素合成通路的脫靶效應，顯著降低了傳統非選擇性醛固酮合成酶抑制劑相關的不良反應風險。
BrigHtn II期多中心、隨機、雙盲試驗結果顯示，在RH患者中，Baxdrostat可劑量依賴性降低血壓，其中在2mg劑量時，收縮壓和舒張壓相較安慰劑均顯著降低。校正安慰劑效應後仍維持顯著差異。該研究確證了靶向CYP11B2的精準治療策略在RH中的臨床價值。安全性分析顯示，2mg劑量組不良事件發生率較安慰劑組增加，但未出現嚴重低血鉀或內分泌紊亂事件，總體耐受性良好。
然而，後續公佈的HALO試驗結果顯示，任何劑量的Baxdrostat均未達到主要終點。該研究針對非難治性的未控制高血壓人群，因入組標準寬泛、依從率欠佳及隨訪週期不足等因素，最終結果為陰性。此外，該研究人群並不能嚴格歸類為RH患者，因此Baxdrostat在未來RH或未控制高血壓中的應用具有一定的不確定性。
Esaxerenone與Aprocitentan在RH治療中具有明確的臨床價值，Esaxerenone可最佳化血壓節律控制，Aprocitentan可為多藥耐藥患者提供新選擇。
Baxdrostat相關試驗結果不一，仍需進行相關試驗以探究其在RH或未控制的高血壓患者中的療效。
首款LAPA類藥物Firibastat未達到預期降壓療效，未來仍需重新評估相關靶點策略。
Firibastat作為首款中樞性腎素-血管緊張素系統調節劑，可透過抑制腦氨肽酶A，阻斷血管緊張素II（Ang II）向血管緊張素III（Ang III）的轉化，發揮中樞性降壓作用。
雖然Firibastat在機制上顯示出了良好的降壓前景，但FRESH試驗結果顯示其未達到預期的降壓效果：無論是白天還是夜間的平均血壓變化，兩組患者之間均無顯著統計學差異。
此外，siRNA等基因療法雖處早期階段，但其長效優勢值得持續關注。
參考文獻：
1.Alomar SA, et al. Firibastat, the first-in-class brain aminopeptidase a inhibitor, in the management of hypertension: A review of clinical trials. Avicenna J Med. 2021;11(1):1-7. Published 2021 Jan 5.
2.Markus Schlaich, MD, et al. Sustained blood pressure lowering effect with the dual endothelin receptor antagonist aprocitentan in resistant hypertension: Results from a randomized controlled study including a withdrawal phase.
3.Mason W. Results from a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled trial evaluating the efficacy and safety profile of baxdrostat in patients with treatment-resistant hypertension (BrigHtn study).