9.說說弗雷明翰的那些事
今天繼續講醫學歷史故事。這個故事我基本是每個輪轉的醫學生都給他們講一遍。
弗雷明翰心臟研究 ( Framingham Heart Study )，始於1948年，至今已經超過了70年的歷史，它是美國有史以來時間最長參與樣本最大的醫學研究。這項研究成果驚人，相關醫學論文發表近4000篇，它讓我們對心血管疾病有了全新的認識。目前很多關於心血管疾病的常識，如運動，飲食，戒菸以及阿司匹林的作用，都源於這一研究。
話說到上世紀40 年代，心血管疾病已經被認識到是美國的頭號致死性疾病。（說到這兒就會想到90年代初在國內上醫學院時，流行病學期終考試的一題，中國頭號疾病殺手，我答了心血管疾病，老師認為還是應該按書本上說的傳染病，我反駁書本知識太陳舊了，無奈還是讓我與滿分失之交臂，至今念念不忘）。但是，40年代時醫生和科學家們對心血管疾病的認識還是知之甚少。血壓升高以及動脈粥樣硬化都被看成是人類年齡增長和衰老的一個自然現象，不需要重視和治療。美國總統羅斯福的高血壓病史和最終死於腦溢血的事實，加快了美國在心血管疾病上的研究。
先來說說羅斯福總統的那些事。
美國二戰時期總統羅斯福，在位1933年至1945年，是美國任期最長的總統。從公開的檔案中看到，1932年時羅斯福的血壓是140/100 mmHg，沒有引起注意，他當時的私人醫生認為他的頭痛是鼻竇炎所致。在1935年至1941年間，羅斯福的血壓逐漸升高，136/78到188/105 mmHg，他的私人醫生依然認為總統很健康（所以總統的醫生不一定是最好的），他的血壓符合他的年齡。有點諷刺的是，在1940年羅斯福總統成立了“美國國家衛生研究院”（NIH）（沒有注意到自己的健康問題）。羅斯福日漸惡化的健康狀況卻被其他人注意到了。英國首相丘吉爾在1943年訪問白宮時問到他自己的私人醫生，是否看到羅斯福很憔悴啊？在1944年3月，盟軍在準備諾曼底登陸，羅斯福的女兒實在看不下總統老爸的病態，明顯腹部腫脹和活動性氣急，就把羅斯福送到了美國海軍醫院（在NIH總部的街對門），要求第二診療意見。海軍醫院的心臟科醫生寫道，血壓186/108 mmHg，胸片心臟擴大，診斷“高血壓，高血壓心臟病和心衰”（鑑於當時有限的醫學知識，已經很佩服這位醫生的診斷）。當時並沒有很好的治療手段，給了他洋地黃和低鹽飲食，羅斯福的症狀有緩解，但是在一個月後羅斯福的血壓記錄是240/130 mmHg。在1945年的雅爾塔會議上，丘吉爾的私人醫生在日記中寫道，“羅斯福總統顯然是病入膏肓了，他有血管硬化的所有症象”，“我判斷他活不了幾個月了”（這個醫生也很牛，是威爾遜男爵，1966年發表了“丘吉爾私人醫生的日記”，轟動世界）。幾周之後，1945年4月12日，羅斯福死於腦溢血，當時血壓300/190 mmHg。與無數美國人一樣，羅斯福死於人類的頭號殺手心血管疾病。
心血管疾病日益危害到美國人民的健康，在1948年6月16日，美國總統杜魯門簽署了“美國心臟法案”，成立了美國心臟研究所，日後更名為美國心肺血液研究所（NHLBI），撥款50萬美元進行一項為期20年的心臟流行病學研究。
來自麻省總院的White醫生和哈佛大學的Rutstein醫生負責選取這項流行病學研究的地點。（這兩位醫生都在麻薩諸塞州，可想而知他們選擇的地點會在哪兒了）。弗雷明翰市是美國東北部麻薩諸塞州的一個城鎮，它靠近哈佛大學，地理位置理想。以前曾是農村小鎮的弗雷明翰已經發展成小工業中產集中的城市，居民2萬8千人。而且弗雷明翰的居民熱情而有經驗，他們剛剛完成了一項20年的結核病調查研究，居民普遍反映願意加入這個全新的心臟研究計劃。可謂天時地利人和，弗雷明翰符合40年代時期美國基層人群的代表，弗雷明翰心臟研究就此迅速成立。當時應該沒有人會想到這一研究將會帶來劃時代的深遠意義。1948年10月11日，研究人員對第一個入組志願者進行體檢，正式開啟了著名的弗雷明翰心臟研究。弗雷明翰心臟研究總共招募了5209名30歲到62歲的男性和女性進行隨訪。
第一個重大研究發現發表在1957年，幾乎是研究開始後的10年（科研需要時間和耐心），研究中定義高血壓為> 160/95 mmHg （和現代醫學對高血壓的定義還有一定距離），高血壓患者比正常人群有高出4倍的風險發生冠心病。一年後發表了中風是高血壓的一個主要併發症。把高血壓病的認知和相應治療提到了一個新高度。
弗雷明翰心臟研究在設計初時計劃進行20年，在1966年，研究委員會出現資金短缺開始向私人及公司召集募捐。在1969年，美國國家衛生研究院（NIH）已經簽署計劃決定退出該研究，弗雷明翰心臟研究危在旦夕。研究人員聯絡到了當時的尼克松總統，最後由尼克松總統直接干預命令繼續進行這項研究（科研人員的堅持很重要，領導層的重視更重要）。1971年國家心臟研究所和波士頓大學達成協議，繼續由聯邦出資助，從而結束個人募捐。由於資金的到位，同年弗雷明翰研究開始招募第一批參與者的子女進入研究，研究進入第二階段，即第二代人群研究。
1994年弗雷明翰心臟研究開始了多樣化人群的“Omni列隊研究”，招募不同種族參與者，對比不同種族人群的心血管疾病的不同。
2002年4 月，弗雷明翰心臟研究進入第三代人群研究，原參與者的孫輩加入，以瞭解心臟病和中風對家庭的影響，並且研究更新更好是方法來預防治療疾病。
一個高質量的科研離不開科研人員的精心設計，離不開工作人員的一絲不苟，更離不開參與者的主動性，積極性以及他們的無私奉獻。弗雷明翰心臟研究從1948年的第一代人群研究到21世紀的第三代人群研究，超過70 年而且還在進行中。弗雷明翰心臟研究第一代人群失訪率不到4%，堪稱一個奇蹟。
弗雷明翰心臟研究團隊這樣評價和感謝它的每一位參與者:
“Every FHS participant is unique and makes a contribution that no one else in the world can make. Each FHS participant is irreplaceable”（每一位參與者都是獨一無二的，他們做出了世界上其他任何人都無法做到的貢獻。每一位參與者都是無法替代的）。
同樣對於每一位參與者來說，他們也為參加這項研究而引以為傲。他們當中有些參與者已經搬離了弗雷明翰小鎮，甚至移居國外，也會不遠千里回來定時接受複查。他們鼓勵自己的下一代加入到這些心臟研究中來，其中有的也成長為此專案的研究人員，每個人都為弗雷明翰貢獻自己的力量。
大家有興趣路過弗雷明翰市的時候注意看一下他們的路標，他們很自豪地把這個心臟研究路標放在城市的入口處，大家可以去拍照留念。
10.冠心病診斷做什麼檢查？
之前的科普我們談到，胸痛是困擾廣大老百姓的一大症狀，因為胸痛的一個可能危險病因是冠心病引起的心絞痛和更為兇險的急性心梗。那麼我們有胸痛症狀出現，該如何就醫呢？醫生一般會做什麼檢查來辨別心臟病呢？在2021年美國的“胸痛診療指南”中，很好的給出了一個規範化的診療程式，回答了有什麼樣的症狀在什麼樣的人群中應該做什麼樣的檢查。
冠心病即冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，簡單而言就是，給心臟供血的血管（冠狀動脈）有斑塊形成慢慢的發生梗阻了。心絞痛就是血管梗阻血流不能滿足心臟功能時發生的症狀，急性心梗就是某根血管突然發生全部阻塞心臟肌肉得不到血液供應心肌開始壞死的狀態。
之前寫過很多科普文章介紹瞭如何避免冠心病的發生，也就是大家常說的“上醫治未病”，我們稱為預防醫學。醫生每天門診的一半時間都是在做宣教，鼓勵大家行動起來預防疾病的發生。
那麼，如果我們的血管已經有斑塊形成，甚至已經開始有症狀比如胸痛，我們如何來及時發現和進行治療呢？這就是今天的話題，談談哪些檢查可以來檢測冠心病？
其實很好理解，血管有了阻塞，我們只要找到一種方法來看看梗阻多少不就知道答案了嗎？事實確實是如此，我們有這樣的技術，就是冠狀動脈造影術（coronary angiography）。我們用一根很細的柔性導管從手腕的橈動脈或者腹股溝動脈插入，慢慢推送到心臟，到冠狀動脈的開口處，打入造影劑，用X射線成像，就可以看到冠狀動脈是不是光滑，有沒有斑塊梗阻。
既然冠狀動脈造影這麼好，一目瞭然，為什麼不是所有的病人都來做這個檢查呢？冠狀動脈造影確實是冠心病檢查的金指標，但是這個檢查也是一個創傷性的操作，導管進入動脈以及推送到心臟存在一些風險和併發症，比如感染，出血，動脈損傷，甚至觸發中風和心臟病的發生。因此，不是每個病人在懷疑冠心病時都做冠脈造影。醫生會根據病人的具體情況，風險程度，權衡利弊，來決定和掌握冠脈造影的適應症。
那麼除了有創傷性的冠脈造影之外，我們還有哪些非創傷性的方法來診斷和檢測冠心病？
常用的非創傷性檢查包括冠狀動脈CT造影 (CCTA) 和負荷試驗（stress test），前者是對冠脈血管結構的解剖學檢查，後者是對心肌缺血的功能性檢查。
今天先來談談冠脈CT造影。
很多朋友有做過身體其他部位的CT檢查的經歷，冠脈CT造影和一般的CT檢查類似。患者平躺在CT檢查床上，造影劑從手臂靜脈注射，患者需要保持靜止並且按照指令屏住呼吸以避免影像模糊，實際掃描時間只需要5秒鐘，前後準備和完成整個過程在一小時左右。為了提供更清晰的影像，患者往往會要求服用Beta阻滯劑來減緩心率。
冠脈CT造影簡單方便快捷，可以很好的得到冠狀動脈的3D解剖結構，它的敏感性和陰性預測值（NPV）很高，但是特異性和陽性預測準確性稍差，比如冠脈CT造影結果顯示血管有70%的狹窄，之後做創傷性冠脈造影的結果確認可能會是50%或者90%的狹窄。目前冠脈CT造影中引入CT血流儲備分數（CT-FFR）的計算，很好的把結構和功能綜合一起來評判血管狹窄程度，FFR正常值是1.0，如果小於0.80，說明血管有明顯狹窄可以導致心肌缺血。
在美國2021年的“胸痛診療指南”中，推薦使用冠脈CT造影檢查，特別是在年齡小於65歲，既往無冠心病的胸痛病人。
有朋友會擔心CT掃描的放射線劑量會不會危害人體健康？大家不必多慮，目前冠脈CT造影的放射線量在3- 5 mSv，這是個什麼概念呢？這個劑量相當於我們人體一年從自然界接受的放射量。而且隨著技術的發展，CT掃描使用的放射量在下降。
說了這麼的好處，當然冠脈CT造影也有它的侷限性。冠脈鈣化程度，心律失常，肥胖和檢查時病人的抖動等等因素都會引起CT影像的不準確。特別是有嚴重冠脈鈣化，不能耐受減緩心率藥物如Beta阻滯劑，腎功能不良，還有對造影劑過敏，都不適合做冠脈CT造影檢查。
在美國，那些醫院可以做冠脈CT造影？
冠脈CT造影檢查在美國很普遍，一般在200床位以上的中型醫院都具備冠脈CT造影的能力。在2021年胸痛指南釋出之後，冠脈CT照影使用越來越廣泛。以我所在醫療系統為例，2024年的冠脈CT照影病例比2023年增加了一倍。
在胸痛症狀發生時，特別是懷疑是否存在冠心病的可能，不妨和你的醫生談一下，做一個冠脈CT造影來看一下。
11.談談冠狀動脈鈣化掃描的那些事
接著上一篇的話題，我們談到冠脈CT造影在胸痛檢查中的應用，特別推薦在年齡小於65歲無既往冠心病病史的胸痛病人中使用，同時也談到了哪些人群不適合做冠脈CT造影。
有讀者問道，經常聽到醫生或朋友提起心臟掃描或者心臟鈣積分掃描的名稱，是不是和冠脈CT造影是一個概念，還是不同的檢查？答案，兩者是不同的檢查。
冠狀動脈鈣化掃描（coronary calcium scan），又稱心臟掃描或心臟鈣積分掃描，是指使用小量的CT放射線劑量快速掃描心臟來檢測冠狀動脈的鈣化程度。
為什麼冠狀動脈有鈣化？
我們知道鈣是人體的必需元素，是骨骼和牙齒的主要成分，缺鈣可以產生很多相關疾病。X射線不容易穿透鈣沉積，因此，我們看到X光片上，骨骼和牙齒的影像是白色。
骨骼和牙齒需要鈣，但是身體的其他部位過多的鈣並不是好事，特別是今天我們要談到的冠脈血管。
之前我們說過，冠狀動脈粥樣硬化的形成是從膽固醇在血管壁的沉著開始，形成斑塊，此時的斑塊主要由膽固醇組成，稱為軟斑塊，接下來膽固醇招呼鈣離子一起加入，鈣在血管內的沉著過程就叫鈣化，鈣化使血管變硬。醫學上很早就注意到這些現象，醫生們很早就開始使用CT掃描來看冠脈血管的鈣化程度，認為鈣化程度的高低可以說明病人的斑塊梗阻嚴重程度，甚至使用鈣化積分來預測今後急性心梗或死亡的風險高低。但是，事實並不是這麼簡單。冠狀動脈的鈣化積分和血管梗阻不是嚴格的線性相關，很多由於軟斑塊導致血管狹窄程度高的病人鈣積分並不高。而且軟斑塊與鈣化的結合部位是斑塊易破裂部位而容易導致急性心梗，如果病人血管鈣化嚴重，反而出現急性心梗的發生率不升反降。因此在很長的一段時間，冠脈鈣化掃描成為了一種“雞肋“檢查，不被重視。
冠狀動脈鈣化掃描的現實意義？
2018年美國的膽固醇指南中把冠脈鈣化掃描檢查重新提出。在40到75歲人群，沒有糖尿病，膽固醇水平在70-189mg/dl，10年心血管疾病風險在7.5%到20%之間，不能確定是否使用他汀類藥物治療時，建議使用冠脈鈣化掃描檢查來幫助判斷和做出決定。如果冠脈鈣化分數為0（說明沒有鈣化），可以考慮推遲使用他汀類藥物。如果冠脈鈣化分數在1-99，特別是年齡大於55歲，推薦使用他汀類藥物治療。在任何40到75歲人群中，冠脈鈣化分數大於100，都應該使用他汀類藥物。前面我們已經談到，有鈣化說明有斑塊，使用他汀類藥物治療膽固醇可以不僅減緩斑塊形成，而且穩定斑塊避免斑塊破裂導致急性心梗。
什麼時候考慮做冠脈鈣化掃描？
適用於心血管疾病中風險的無症狀者，就是上面提高的人群，10年心血管疾病風險在7.5%到20%之間。如何鑑定心血管疾病風險的高低？請使用ASCVD計算公式。
哪些人不應該做冠脈鈣化掃描？
低風險無症狀者不需要做此檢查（10年心血管疾病風險小於5%），因為大機率結果將是陰性。高風險患者（10年心血管疾病風險大於20%）和已經診斷有冠心病者不需要做此檢查，因為檢查結果將不會改變治療方案，就是積分為0，仍然需要繼續使用他汀類藥物和其他治療措施。
冠脈鈣化掃描在高年齡人群是否有意義？
我們知道隨著年齡增高，血管鈣化程度增加。在76歲到80歲人群，膽固醇水平在70-189mg/hl，同樣可以使用冠脈鈣化掃描來幫助判斷風險性，如果鈣化積分為0，可以作為不使用他汀類藥物的依據。
40歲以下的人群是否可以使用冠脈鈣化掃描？
對於35歲到40歲年齡段，使用冠脈鈣化掃描的臨床資料不充分。年輕人如果有斑塊形成，大多數是軟斑塊，鈣化機會少，如果檢查冠脈鈣化積分為0，並不能作為排除心血管疾病風險的依據，因此低年齡段不建議做冠脈鈣化掃描。
最後需要強調，冠脈鈣化掃描結果需要結合個人整體風險因素一起來使用。冠脈鈣化分數為0只是把被檢查者重新規劃到低風險人群，而不是零風險。
12.預測心血管疾病的簡單公式
眾所周知心血管疾病是人類的第一殺手。冠心病，心肌梗塞和腦中風等等高危疾病影響廣大人民群眾的健康和生命。預防疾病是控制疾病的首要和根本。經常有朋友問我，如何才能正確預防這些可怕的心血管疾病？答案是以前在第二章節中給出的美國心臟協會（AHA）頒佈的心血管健康指南，“Life’s essential 8” （生活健康8要素）。這個指南再強調一遍也不為過。
那麼，我們是不是還有什麼方法來預測自己的心血管疾病危險性？有了數字化的概念之後可以提醒自己，增強參與疾病預防的積極性。
是的，目前確實有這樣一個計算公式來預測心血管疾病，這是美國臨床醫生經常使用的“粥樣硬化性心血管疾病危險係數計算公式”，稱為ASCVD（atheroscleroticcardiovascular disease）risk calculator。這個計算公式是由美國心臟病學院（ACC）和美國心臟協會（AHA）在2013年共同發表，基於美國兩個醫學指南，即心血管疾病危險評定指南和血脂治療指南。它透過多項危險因素分析來估算出個人10年或終身心血管疾病危險係數，這些心血管疾病包括冠心病死亡，非致命心肌梗塞，以及致命或非致命腦中風。這個計算公式的建立使用了廣泛的醫學臨床研究成果，資料主要來源於四個大規模試驗（ARIC，CHS，CARDIA和Framingham），包括了兩萬五千名40歲到79歲的參與者，他們沒有心血管疾病。這個計算公式是美國臨床醫生用於指導心血管疾病一級預防的基礎和實施血脂治療的憑證。（一級預防是指在疾病尚未發生時透過控制和減少危險因素而預防疾病發生。）
2018年更新資料加入，計算公式現在稱為ASCVD risk estimator plus。
這個計算公式可以在計算機上使用https://tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator-Plus/#!/calculate/estimate/
也可以在手機上下載APP。
這個計算公式的使用範圍是針對沒有心血管疾病的人群，目的是估算心血管疾病危險係數。公式中需要輸入的是，年齡（20-79歲），性別，種族，總膽固醇，高密度脂蛋白膽固醇，低密度脂蛋白膽固醇，收縮期血壓（即我們常說的血壓測量中的高壓或上壓），舒張期血壓，是否使用降血壓藥物，糖尿病，吸菸狀態，是否使用他汀或阿司匹林藥物。
公式直接計算出各人相應危險係數，歸納為幾類。
1.< 5%，低風險
2.5%-7.5%，臨界風險
3.7.5-20%，中風險
4.≥20%，高風險
按照計算出的風險高低，計算公式下會給出相應的處理推薦包括生活習慣改變和糖尿病血脂阿司匹林治療建議。在10年心血管危險係數高於20%的病人按照確診冠心病處理。
粥樣硬化性心血管疾病危險係數計算公式很好的把當前醫學研究進展提升到簡單的公式化，方便普通百姓理解和使用。這個計算公式基本包括了我們常見的心血管危險因素，對於疾病預防是積極的，過去幾年的實踐成果是肯定的。但是，醫學是不斷發展的，公式還需要不斷改善。有一些與心血管疾病很相關的其他因素沒有概括在這個公式中。比如，心血管病家族史，特別是早發家族史，指第一親屬男性小於55歲或女性小於65歲有心血管病。與心血管疾病更相關的脂蛋白（a）沒有加入。還有，糖尿病程度的量化，可以考慮採用糖化血紅蛋白數值；在種族中應該加入更多選項；炎症標誌C反應蛋白（CRP）等應該考慮進來；心臟鈣掃描數值也可以作為參考等等。
隨著科學資料的不斷完善，此計算公式會不斷更新，相信會有更詳細更個性化的心血管疾病危險係數計算公式的出現。所有的這些醫學發展和公式進化都是為了更好的幫助大眾早預防早治療，避免心血管疾病的發生。
