在日常生活中，我們都知道心臟對於人體的重要性，它就像一臺永不停歇的發動機，為全身輸送血液，維持生命活動。然而，隨著生活方式的改變，心血管疾病的發病率逐年上升，已然成為全球非傳染性疾病的首要死因。其中，糖尿病引發的心臟病變——糖尿病心肌病（DCM），正逐漸受到人們的關注。
糖尿病作為一種全球性的代謝疾病，影響著超過5億人，預計到2045年，這一數字將接近8億。長期的高血糖狀態會對心臟造成慢性損傷，引發DCM，嚴重威脅患者的生命健康。目前，對DCM潛在病理生理機制的研究存在諸多困難，主要源於獲取人類心臟組織的不易，而且傳統的二維細胞培養和動物模型無法準確模擬人體心臟的生理和病理狀態。
近期，發表於Chem Biol Interact的一項研究Modeling diabetic cardiomyopathy using human cardiac organoids: Effects of high glucose and lipid conditions為DCM的研究帶來了新的突破。研究團隊成功開發了一種利用人誘導多能幹細胞（hiPSCs）來源的心臟類器官構建的三維DCM模型，為深入探究DCM的發病機制和藥物研發提供了更有效的平臺。
研究人員首先從hiPSCs誘導分化出心臟類器官，這些類器官包含了心肌細胞、內皮細胞、心內膜細胞和心外膜細胞等主要心臟細胞型別，其組成與人類心臟相似，並且能夠自發有節律地收縮。
圖 1：心臟類器官的生成
在研究高糖和高脂環境對心臟類器官的影響時，研究人員發現，低濃度的葡萄糖和棕櫚酸鈉會使心臟類器官的細胞活力略有增強，而高濃度時則出現明顯的心臟毒性。具體表現為，細胞活力顯著下降，收縮功能受到影響，收縮力減弱且節律變得不規則。
圖 2：心臟類器官的特徵及處理後活力變化
進一步研究發現，高糖高脂環境會誘導心臟類器官細胞凋亡。促凋亡基因BAX和凋亡蛋白酶啟用因子1（APAF1）的表達顯著上調，並且隨著葡萄糖濃度的變化，凋亡相關基因的表達呈現先下降後上升的趨勢。同時，心肌損傷標誌物如脂肪酸結合蛋白3（FABP3）、心房利鈉肽（ANP）、腦利鈉肽（BNP）以及心肌肌鈣蛋白T（cTnT）等的mRNA表達水平也發生異常變化，這表明高糖高脂嚴重干擾了心臟的正常功能，導致心臟損傷。
炎症和纖維化也是DCM的重要病理特徵。在高糖高脂處理後，心臟類器官中炎症基因TNFα、IL6和IL1β的表達明顯增加，並且隨著葡萄糖濃度升高，這種效應更加顯著。纖維化相關因子如FBN1、TGFB1、CTGF以及膠原蛋白編碼基因COL1A1的表達同樣上調，Masson染色結果也證實了高糖高脂會促使心臟類器官發生纖維化，增加心臟功能受損的風險。
此外，高糖高脂還會導致心臟類器官線粒體功能障礙。線粒體膜電位顯著降低，氧化應激水平升高，這表明糖尿病的高糖高脂環境嚴重破壞了線粒體的正常生理功能。
值得一提的是，研究人員使用廣泛應用的抗糖尿病藥物二甲雙胍對構建的DCM模型進行干預。結果令人振奮，二甲雙胍能夠顯著減輕高糖高脂帶來的不良影響，降低凋亡、損傷、炎症和纖維化相關基因的表達，部分恢復細胞活力，這一結果也驗證了該模型在藥物測試和評估方面的有效性。
圖 3：藥物干預對相關標誌物表達的影響
這項研究成功構建了DCM的心臟類器官模型，為DCM的研究提供了一個高度生理相關的平臺。它不僅有助於我們更深入地理解糖尿病心臟疾病的發病機制，還為評估潛在治療干預措施的療效提供了有力工具。雖然目前僅對二甲雙胍進行了驗證，但該模型為未來研究新型抗糖尿病藥物的作用奠定了基礎。相信在不久的將來，基於這一模型的研究能夠為糖尿病心肌病患者帶來更多有效的治療方案，改善他們的生活質量，延長生命。
參考文獻：
Wang X, Tan X, Zhang T, et al. Modeling diabetic cardiomyopathy using human cardiac organoids: Effects of high glucose and lipid conditions. Chem Biol Interact. Published online February 19, 2025. doi:10.1016/j.cbi.2025.111421
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