ADC雖然設計目標是成為魔法子彈、但實際應用中還更像是大規模殺傷武器（WMD），與化療比療效確實有較大提升但毒副作用區分不大。我們這個系列文章已經從不同方面解析了這個骨感現實的根源，今天說一下魔法子彈這個簡明綱領性提法與腫瘤治療複雜現實的衝突。

Naming is framing，雖然專業藥物設計者會根據實驗資料反饋設計ADC藥物，但魔法子彈這個比喻過度簡化了ADC藥物面臨的複雜現實、可能潛移默化地誤導設計者。魔法子彈從字面看有幾層含義，魔法代表可精準擊中目標、子彈多數人的理解是一個迅速而徹底的殺傷手段，同時一般人理解子彈不能連續殺傷、而是一顆子彈殺傷一個目標，這些性質都與ADC工作機制有很大偏離。ADC和多數抗癌藥一樣與腫瘤交戰在多數場景疲於奔命處於下風、能接幾招暫時牽制腫瘤擴張已經很不容易，這些樂觀設想更像抗日神劇裡的橋段。

幾個原因令ADC難以成為魔法子彈。真正腫瘤特異抗原幾乎沒有，這是CAR-T這樣更接近魔法子彈療法在實體瘤舉步維艱的原因之一。由於腫瘤組織的惡劣環境，ADC藥物分子很難找到所有抗原陽性腫瘤細胞。ADC即使準確找到抗原陽性腫瘤也無法馬上殺掉腫瘤，因為ADC一般認為是個前藥、需要一系列步驟才能啟用。毋庸置疑ADC藥物本身和釋放的毒素在腫瘤都有一定程度蓄積，除了臨床前大量資料、人體臨床療效和熒游標記也支援這個結論。但是更詳細的研究顯示內吞、溶酶體降解、毒素滯留時間等因素影響了毒素在腫瘤的AUC。比如一個熒游標記研究使用了恆定、酸性敏感、和酶水解啟用三種熒光探針，發現內吞、溶酶體降解都消耗了部分抗體-抗原結合的自由能，ADC蓄積不能全部轉化為毒素蓄積[1]。

ADC即使100%在腫瘤釋放了毒素也不一定就能高效完成腫瘤殺傷，因為毒素未必有足夠耐心、可能在完成殺傷前外溢到正常組織和血液中。藥物殺傷腫瘤是個生物過程，要與腫瘤細胞的反殺傷機制如DNA修復打持久戰。但毒素外溢是個物理過程，速度要快很多。所以ADC不是射向腫瘤的一槍致命子彈，更像是一支且戰且退的小分隊、離開腫瘤也會對正常組織犯下一些戰爭罪。極端情況腫瘤組織成為一個ADC毒素的解除安裝車間，毒素解除安裝後腳沒沾地就回到血液、導致腫瘤自由毒素AUC無顯著提升。

更特異的抗體、更高水平抗原並不能解決所有這些問題。一個改進的可能是用不需啟用就可以起效的毒素、更充分利用抗體與抗原的結合，射程較遠的核素是個明顯的選擇。ADC雖然設計是前藥，但不一定非得毒素與抗體分離才能起效、GLP1激動劑與Fc融合後仍然保持活性，靶向微管的毒素如果連結方式不影響活性或許不用在溶酶體排隊就可以開始殺傷。不可逆抑制劑或長koff配體只要與靶點短暫結合就可以產生持久效應，如同降龍十八掌一招就讓敵人遭受內傷、不用反覆出拳敵人也難逃一死。

但這些改動可能帶來更嚴重的脫靶毒性，因為人體演化出一整套不依賴靶點的非特異抗體代謝降解機制、殺傷效率的提高也同樣適用於正常細胞。解決脫靶毒性可以透過降低ADC非特異內吞來緩解，但是目前看非特異內吞效率低於ADC的小分子偶聯藥物和多肽偶聯藥物MTD也沒有顯著提高。一個原因可能是雖然這些偶聯藥物理論上會被胞內酶裂解，但實際上胞內胞外切斷連結子能力的差異並沒有我們希望的那麼大，偶聯藥物即使沒有任何進入正常細胞的路徑如果不能及時清除也最終會被胞外機制裂解、導致毒素脫落。要解決這個問題又需要最佳化代謝穩定性和清除率，迫使偶聯藥物或者透過靶點快速進入腫瘤細胞、或被及時被清除。

CAR-T更接近魔法子彈，但目前為止安全性和療效在實體瘤都不能與ADC相提並論，正常組織表達少量靶點或與靶點結構類似的其它抗原都在臨床試驗中造成過傷亡事故。腫瘤惡性程度再高也是來自正常細胞、與正常細胞非常相似，但同時腫瘤又高度異質、即使同一患者的不同腫瘤細胞之間也各不相同。這個悖論令腫瘤治療非常困難，只在腫瘤細胞表達的特異抗原不存在、在每個腫瘤細胞都有足夠表達的抗原也不存在，所以只殺死表達靶點抗原細胞、而不拿靶點抗原陰性細胞（包括腫瘤和正常細胞）一針一線的真正魔法子彈無論療效和安全性都不一定優於現在的ADC。

現在的ADC雖然被正常細胞內吞普遍但毒性尚可接受是因為毒素穩態分佈時在正常細胞與腫瘤細胞之間有一定治療視窗、而不是完全因為優先進入了抗原陽性細胞，如果DXd真是六親不認那麼Enhertu殺死HER2低表達乳腺癌細胞之前早已經血洗了肝、腎等正常組織。同時新一代ADC如Enhertu藉助旁觀者殺傷效應也可以殺死一部分抗原陰性腫瘤細胞，療效反而超越了紀律嚴明的老炮T-DM1。腫瘤增殖速度快於正常組織，除非能斬草除根否則捲土重來不可避免、殺傷本身就透過AiP（凋亡誘導增殖）等效應促進腫瘤再生。抗原陽性腫瘤未必比抗原陰性腫瘤惡性程度更高，只清除抗原陽性腫瘤可能會增加讓腫瘤組織更加無法無天。

ADC的核心是遞送，但完全特異的腫瘤遞送不存在、特異遞送不等於特異殺傷、即使特異遞送能轉化成特異殺傷也不一定就能提高腫瘤治療的安全視窗。雖然抗癌不能靠化療這樣的WMD，但魔法子彈即使能在《玻璃球遊戲》中虛幻城市Castalia的射擊場百發百中、在真正腫瘤治療中也是個難以實現的烏托邦。以David Horrobin的話“an internally self-consistent universe with little contact with medical reality”為戒[2]，未來ADC設計要充分考慮過去取得成功的真實工作機制和腫瘤的複雜現實。魔法子彈是個非常容易理解的比喻，因此也是一個非常容易誤導藥物設計的比喻。

[1]Shrestha, Pradeep, et al. "Tracking the Fate of Therapeutic Proteins Using Ratiometric Imaging of Responsive Shortwave Infrared Probes." (2024).

[2]Horrobin, David F. "Modern biomedical research: an internally self-consistent universe with little contact with medical reality?." Nature Reviews Drug Discovery 2.2 (2003): 151-154.