在日常生活中，吸菸的危害如影隨形，時刻威脅著人們的健康。那嫋嫋升起的煙霧中，隱藏著諸多致病因子，而尼古丁作為香菸的關鍵成分，更是備受矚目。你是否想過，它在進入人體後，會在我們的腸道深處悄然引發怎樣的“蝴蝶效應”呢？
近期Elife的一項重磅研究Nicotine enhances the stemness and tumorigenicity in intestinal stem cells via Hippo-YAP/TAZ and Notch signal pathway聚焦尼古丁對腸道幹細胞的影響，為腸道腫瘤的防治開闢了新的視角。
該研究以小鼠為實驗模型，採用了體內外相結合的研究方法。在體內實驗中，讓小鼠長期飲用含200 μg/ml尼古丁的水，模擬吸菸狀態。結果顯示，尼古丁處理後，小鼠小腸絨毛長度縮短，但隱窩大小基本不變，同時腸道內分化細胞數量減少。進一步檢測發現，小腸和大腸中Ki67陽性細胞顯著增多，這表明細胞增殖活性增強。增殖性Olfm4陽性腸道幹細胞在小腸中的數量也明顯上升，且在特定基因標記的小鼠模型中，Lgr5+結腸幹細胞數量增加，而Paneth細胞數量無明顯改變。
體外實驗則對小鼠腸道隱窩進行培養研究。當在培養體系中新增不同濃度尼古丁時，100 nM、1 µM、10 µM的尼古丁均能促進小腸隱窩形成類器官，1 µM尼古丁對結腸隱窩類器官形成也有積極作用。在將ISCs和Paneth細胞共同培養並新增誘導劑的實驗裡，來自尼古丁處理小鼠的ISCs形成的類器官集落數量遠超對照組，且單獨培養ISCs並新增尼古丁時同樣能刺激類器官形成，而Paneth細胞在尼古丁處理與否的情況下，其功能無顯著差異。
圖1. NIC增強ISCs形成腸道類器官的能力
深入到分子機制層面，研究發現尼古丁主要透過與nAchRs相互作用發揮作用。其中，非選擇性nAchR拮抗劑Mecamylamine可完全阻斷尼古丁誘導的ISC衍生類器官形成，凸顯了nAchR的關鍵地位。進一步對nAchR亞型分析表明，α7-nAchR是核心亞型。在ISCs中，尼古丁可顯著上調α7-nAchR表達，新增α7-選擇性nAchR激動劑能促進類器官集落形成，其拮抗劑則可抑制尼古丁的誘導作用。
圖2. NIC的作用透過α7-菸鹼乙醯膽鹼受體（nAChR）的α7亞基介導
在訊號通路研究方面，尼古丁透過啟用α7-nAchR和PKC，誘導了ISCs中的Hippo-YAP/TAZ和Notch訊號通路。
具體表現為，在尼古丁處理的小鼠隱窩中，YAP1和TAZ的蛋白及mRNA水平顯著升高，Notch訊號通路相關基因如Jagged1、HeyL、Hes1等表達也明顯增加，而Paneth細胞中這些訊號通路未被顯著啟用。使用Hippo-YAP/TAZ訊號通路的TEAD特異性抑制劑K-975和Notch訊號通路的γ-分泌酶抑制劑MK-0752處理細胞，可有效消除尼古丁誘導的類器官形成增加，充分證實了這些訊號通路在尼古丁促進ISC增殖過程中的關鍵作用。
圖3. Hippo-YAP/TAZ和Notch訊號通路的失活抑制NIC誘導的小鼠集落形成
在腫瘤形成研究中，利用Lgr5CreERT2 Apcfl/fl小鼠模型，發現尼古丁顯著增加了腸道息肉的數量和大小。而使用γ-分泌酶抑制劑DBZ處理後，息肉數量和β-catenin陽性腺瘤病變明顯減少，有力地證明了DBZ對尼古丁誘導的腸道腫瘤具有抑制作用。
綜上所述，本研究清晰地揭示了尼古丁透過α7-nAchR及Hippo-YAP/TAZ和Notch訊號通路增強腸道幹細胞的乾性和致瘤性。這一成果不僅深化了我們對吸菸致腸道腫瘤機制的理解，更為腸道腫瘤的治療提供了極具潛力的新靶點。未來，針對這些關鍵分子和訊號通路的藥物研發有望成為腸道腫瘤治療的新方向，為腸道腫瘤患者帶來新的希望。
參考文獻：
Isotani R, Igarashi M, Miura M, et al. Nicotine enhances the stemness and tumorigenicity in intestinal stem cells via Hippo-YAP/TAZ and Notch signal pathway. Elife. 2025;13:RP95267. Published 2025 Jan 3. doi:10.7554/eLife.95267
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