在當今社會，隨著人們健康意識的提升，傳統香菸的使用率有所下降。然而，電子煙的興起卻帶來了新的問題，尤其是在育齡女性群體中，電子煙的使用呈增長態勢。這一現象令人擔憂，因為孕期尼古丁暴露（PNE）會嚴重干擾胎兒的正常發育，與後代的情緒和焦慮障礙等問題密切相關。不過，以往的研究大多依賴臨床人群和動物模型，存在一定的侷限性，臨床研究可能受多種因素干擾，動物實驗又因物種差異，難以完全反映人類胎兒的真實情況。
最近，一項發表於Front Pharmacol的研究Chronic nicotine exposure induces molecular and transcriptomic endophenotypes associated with mood and anxiety disorders in a cerebral organoid neurodevelopmental model利用大腦類器官模型，模擬孕期尼古丁暴露環境，深入探究其對神經發育的影響。
從短期影響來看，尼古丁對大腦類器官的作用較為明顯。在細胞層面，高劑量（10 μM）的尼古丁顯著增加了凋亡細胞死亡標記物CCasp3的表達，同時，早期神經元標記物CTIP2也顯著增多。這表明高劑量尼古丁在發育早期具有細胞毒性，不僅導致細胞死亡數量上升，還促使早期神經元數量異常增加，這可能會打亂正常的神經發育程序。
圖 1：尼古丁在第42天顯著增加細胞死亡和早期生成神經元的數量
在神經遞質受體方面，尼古丁表現出選擇性的影響。研究發現，並非所有與焦慮和抑鬱相關的nAchRs都受尼古丁影響，其中α7 nAchR的表達未發生明顯變化，但α4和β2 nAchR亞基的表達顯著上升。這種變化可能會影響GABA的釋放，進而破壞大腦中與情緒和焦慮相關的神經迴路平衡，為情緒和焦慮障礙的發生埋下隱患。
圖 2：尼古丁在第42天選擇性上調特定的nAchRs
多巴胺受體D1R和D2R的表達也受到尼古丁的影響。在低劑量尼古丁作用下，D1R和D2R的表達顯著降低。多巴胺能訊號傳導在情緒調節中起著關鍵作用，這一變化意味著尼古丁干擾了正常的多巴胺能訊號通路，與情緒和焦慮障礙中蛋白質表達的變化趨勢一致。
另外，維持皮質興奮/抑制（E/I）平衡的GABA能系統也未能倖免。高劑量尼古丁會降低GABA轉運體GAT-1、PV中間神經元和GABA合成標記物GAD67的表達。這些變化進一步證實了尼古丁會破壞皮質E/I平衡，而E/I平衡失調正是情緒和焦慮障礙的重要特徵之一。
從基因轉錄角度分析，RNA測序結果顯示，0.1 μM尼古丁處理的類器官中有91個基因下調，40個基因上調。這些差異表達基因涉及胚胎髮育、神經發生和轉錄調控等多個重要過程，表明尼古丁對基因表達的影響廣泛且深入，從根本上干擾了大腦類器官的正常發育程式。
再看長期影響：當類器官發育到180天（D180）時，之前觀察到的一些變化出現了新的發展。例如，CTIP2的表達顯著降低，而D1R的表達則顯著增加，同時，穀氨酸能受體NR2B和mGLUR2/3的表達也有所上升。這一系列變化表明，神經元分化、多巴胺能和穀氨酸能系統在長期內持續受到尼古丁的影響，進一步改變了大腦的神經功能。
圖 3：尼古丁在第180天誘導神經元分化、多巴胺能和穀氨酸能標記物發生長期改變
在基因表達層面，多個與神經和皮質發育相關的標記物出現異常。如TBR1和EOMES的表達下降，暗示著PNE對神經和皮質發育的長期不良影響。此外，GABA能和穀氨酸能基因表達的改變，以及D1R表達呈下降趨勢，都進一步說明了PNE對神經遞質系統的干擾會持續到神經發育的後期階段。
圖 4：尼古丁在第180天對神經身份標記物、與情緒和焦慮障礙相關的穀氨酸能、GABA 能和多巴胺能標記物產生持續的長期改變
綜合來看，這項研究透過大腦類器官模型，清晰地展示了慢性尼古丁暴露對神經發育的廣泛而深遠的影響。從細胞到分子，從短期到長期，尼古丁干擾了神經發育的多個關鍵環節，與情緒和焦慮障礙相關的分子表型變化密切相關。這不僅驗證了PNE體外模型的有效性，更為我們理解孕期尼古丁暴露導致神經精神疾病的機制提供了重要依據。
對於廣大育齡女性而言，這一研究結果無疑是一記警鐘。為了寶寶的健康，孕期應堅決避免尼古丁暴露，無論是傳統香菸還是電子煙。同時，該研究也為後續開發針對相關神經精神疾病的干預措施和治療方法指明瞭方向。期待未來能有更多的研究成果，幫助我們更好地預防和治療這些由孕期尼古丁暴露引發的疾病，守護下一代的健康成長。
參考文獻：
Proud EK, Rodríguez-Ruiz M, Gummerson DM, et al. Chronic nicotine exposure induces molecular and transcriptomic endophenotypes associated with mood and anxiety disorders in a cerebral organoid neurodevelopmental model. Front Pharmacol. 2024;15:1473213. Published 2024 Dec 23. doi:10.3389/fphar.2024.1473213
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