在醫院病房中，常常能看到一些患者在使用抗生素治療疾病後，又陷入了新的困境。艱難梭菌感染（CDI）作為常見的醫院內感染，困擾著許多患者。更棘手的是，初次治療後，高達35%的患者可能會面臨複發性艱難梭菌感染（rCDI），這不僅會增加患者的死亡風險，還嚴重影響生活質量。
目前，糞便微生物群移植（FMT）雖被推薦用於rCDI的治療，但隨機試驗中的治癒率（67.7%）遠低於開放標籤研究（82.7%），且存在傳播未檢測到或新出現病原體的風險。一些已獲批的藥物，如Bezlotoxumab和SER-109，不僅價格昂貴，在我國還尚未上市。因此，尋找有效治療rCDI的方法迫在眉睫。
近期，發表於Int J Antimicrob Agents的一項研究Efficacy and the underlying mechanisms of berberine in treatment of recurrent Clostridioides difficile infection為攻克rCDI帶來了新的曙光。來自多個科研機構的研究人員對黃連素（BBR）展開研究。黃連素是一種從黃連中提取的天然五環狀異喹啉生物鹼，在亞洲，它早已被用於腸道感染的治療，價格親民。然而，其對rCDI的療效和作用機制此前並不明確。
在本研究中，研究人員發現，黃連素在治療rCDI方面呈現出多方面的積極效果：
在改善疾病嚴重程度和提升生存率方面，黃連素對原發性CDI的作用並不顯著，但在rCDI小鼠模型中表現優異。聯合使用黃連素和萬古黴素治療的小鼠，在停止萬古黴素治療後，體重下降幅度和疾病活動指數（DAI）評分都明顯低於僅使用萬古黴素治療的小鼠，生存率更是大幅提高（90% vs 40%）。這表明黃連素能夠顯著減輕rCDI的嚴重程度，大大增加小鼠的生存機會。
圖 1. 黃連素改善了萬古黴素誘導的複發性艱難梭菌感染
腸道上皮屏障的完整性對於腸道健康至關重要，而黃連素在這方面發揮了關鍵作用。它可以提高緊密連線蛋白（如ZO-1、E-cadherin和Occludin）的表達水平，這些蛋白是維持腸道上皮屏障完整性的重要組成部分。這意味著黃連素能夠有效修復rCDI小鼠受損的腸道上皮屏障，保障腸道正常功能的運轉。
黃連素還展現出強大的抗炎能力。透過一系列實驗分析發現，黃連素與炎症相關的通路呈負相關，能夠顯著抑制TNF訊號通路、JAK-STAT訊號通路等炎症相關通路的活性。同時，它還降低了盲腸和血清中多種炎症因子的水平，比如IL-1β、TNF-α、GM-CSF等，有效減輕了身體的炎症反應。
腸道菌群的平衡與rCDI的發生發展密切相關，黃連素在調節腸道菌群方面也有突出表現。16S rRNA測序結果顯示，黃連素雖然沒有改變腸道菌群的多樣性，但顯著調整了菌群結構。它增加了厚壁菌門的相對丰度，降低了變形菌門的含量。在屬水平上，提高了Blautia和Bilophila的水平，抑制了Proteus的生長。這些變化有助於最佳化腸道微生態環境，對抑制rCDI的發展起到了積極作用。
圖 2. 黃連素調節複發性艱難梭菌感染小鼠的腸道菌群
另外，黃連素能夠增加rCDI小鼠體內的乙酸濃度。乙酸作為短鏈脂肪酸的一種，與Blautia呈正相關。已有研究表明，乙酸可透過遊離脂肪酸受體2（FFAR2）協調中性粒細胞和3型天然淋巴細胞（ILC3）的反應，增強機體對艱難梭菌的抵抗能力。
在體外實驗中，黃連素對rTcdB誘導的小鼠腸道類器官損傷具有保護作用。它能夠減少腸道類器官的損傷，提高細胞活力，改善細胞超微結構，並增加緊密連線蛋白Occludin的mRNA水平，進一步證實了黃連素對腸道上皮細胞的直接保護作用。
圖 3. rTcdB ± BBR對小鼠結腸類器官的影響
總的來說，這項研究揭示了黃連素在治療rCDI方面具有潛在的重要價值。它透過多種機制，包括促進腸道上皮屏障的完整性、減輕炎症反應、調節腸道菌群結構以及細菌代謝物濃度，對rCDI起到了保護作用。
不過，目前這些研究成果還主要基於動物模型和體外實驗。要將黃連素真正應用於臨床治療rCDI，還需要開展更多嚴謹的臨床試驗，進一步驗證其安全性和有效性。期待在未來，隨著研究的深入，黃連素能成為治療rCDI的有效藥物，為廣大患者帶來新的希望，幫助他們擺脫疾病的折磨，恢復健康。
參考文獻：
Wang L, Xu T, Wu S, Zhao C, Huang H. Efficacy and the underlying mechanisms of berberine in treatment of recurrent Clostridioides difficile infection. Int J Antimicrob Agents. Published online February 20, 2025. doi:10.1016/j.ijantimicag.2025.107468
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