文 | 菠蘿
（一）
最近有個朋友找我諮詢，他爸爸剛確診2期腫瘤，醫生建議的方案是手術+8個週期化療。他爸爸很怕化療，問能不能少做幾次？醫生說，指南建議是8個週期，做少了效果不好，容易復發。
但他到底做幾個化療週期最好，醫生其實並不知道。或許他癌細胞容易耐藥，8個週期根本不夠，回頭還會復發；或許他癌細胞對化療很敏感，2個週期就夠了，多餘化療純屬增加副作用；又或許手術已經把他癌細胞都切乾淨了，根本不需要化療。
沒有上帝視角，該怎麼決定呢？
真實世界裡，醫生通常會用指南推薦的“標準方案”。
指南里都是臨床試驗成功的方案，按照它來做，不會差到哪兒去，比瞎治強多了，但對個人，並不意味著總是最好的選擇。“標準方案”是參考，守住的是治療底線，但不是上限。指南來自成功的臨床研究，“標準方案”是對一群患者而言，平均的最佳療法之一，但問題是，世界上沒有一個人是“平均病人”。
就像要請一群山東人吃飯，主食的“標準方案”肯定是饅頭，整體不會跑偏。但具體到某一個山東人，最佳主食是哪個，就很難講了。米飯、麵包、麵條、甚至這人壓根不吃主食都有可能。
世界上沒有兩個完全相同的癌症患者。中國每年400多萬患者，就是400多萬種不同的癌症。理論上，每個患者都應該定製個性化治療，但顯然不現實。
選擇對某個患者的最佳療法，對醫生而言，也是非常困難的事情。醫生一般是在“標準方案”指導下，根據自身經驗做調整，在治療不足和治療過度之間謹慎地尋找平衡。這就是腫瘤治療的難點所在。
我媽媽當年乳腺癌就是這樣，本來醫生建議的標準治療是手術+化療+放療，但陰差陽錯之下，她錯過了放療機會，根本沒做，但結果毫無影響，現在已經康復20年了。回頭看，很顯然不做放療對她才是最好的選擇。
患者經常有一些很難回答的問題。
比如，早期患者，手術切得很乾淨，統計上說90%都治癒了，那怎麼知道我是那90%，還是那10%？
中期患者，手術很成功，還要不要做滿化療和放療？做吧，擔心副作用太大，不做吧，擔心復發，後續更麻煩。
晚期患者，用新型免疫藥後，效果很好，腫瘤完全消失了。能不能停藥？停吧，擔心復發，不停吧，擔心副作用，也擔心越來越癟的錢包。
如何能找到對患者最好的個性化方案？最重要的就是尋找更客觀的預測指標。
最近幾年，微小殘留病灶（英文縮寫MRD，Minimal Residual Disease
）檢測的突破，為解決這個問題提供了一種思路。
這是現在很熱門的前沿概念，如果你現在還沒聽過這個詞，以後肯定會聽到，今天就聊聊它。
圖片來源：公共圖片庫
（二）
微小殘留病灶檢測，顧名思義，就是檢測體內是否還殘留有少量的癌細胞。
知道有沒有殘留癌細胞很關鍵，它是復發的原因，也是繼續治療的原因。邏輯很簡單，有殘留細胞就繼續治療，沒殘留細胞就不用治。
如果殘留癌細胞很多，判斷起來很容易，拍CT，測腫瘤標記物，甚至有時肉眼都能看到。但這些方法敏感性不夠，在殘留癌細胞不多的情況下，根本測不出來。CT上看到1公分的腫瘤，已經包含幾億個細胞了！
我們所謂的“腫瘤消失”，是CT片子上看起來消失了，或者腫瘤標記物陰性了，但這並不代表真的100%沒有癌細胞了。如果體內哪兒躲了幾千、幾萬、甚至幾十萬個癌細胞，現在基本是檢測不出來的。就像家裡打掃完衛生，看起來很乾淨，但角落如果遺落了一些灰塵，很難發現。
我們需要更敏感的方法！
迴圈腫瘤 DNA（ctDNA）檢測的成熟，給了我們新希望。
迴圈腫瘤 DNA檢測，也被稱為“液體活檢“，是透過檢查血液中的腫瘤DNA，來判斷體內是否有腫瘤細胞。
血液裡之所以有腫瘤DNA，是因為腫瘤細胞不斷生長，也不斷死亡，突變DNA會不斷被釋放到血液中。如果能分析血液中的突變DNA，就能知道有沒有腫瘤，也能知道腫瘤的型別。
但這件事兒長期一直不成功，因為它很難。即使腫瘤患者身上，血液裡DNA基本都來自正常細胞的，來自癌細胞不到0.1%，要想在裡面分析突變DNA，真的就是四個字：大海撈針！
但最近，液體活檢成功，大海撈針真的實現了！
液體活檢有三大應用領域：腫瘤診斷、腫瘤篩查和腫瘤監控。
液體活檢最成熟的應用是腫瘤診斷和分型。比如，有些肺癌患者無法穿刺，醫生就會抽血做液體活檢，分析癌細胞到底是什麼基因突變，從而決定是用化療、靶向藥還是免疫藥。
液體活檢另一個積極探索的領域是健康人的腫瘤篩查。現在癌症篩查效率很低，只有少數癌症有篩查方案，而且每種癌症篩查方法還不一樣。抽一管血就能篩查多種癌症，是大家的夢想，最近這塊兒也有突破，就連難以篩查的膽管癌、胰腺癌、卵巢癌等都看到了希望，下次有機會再展開講講。
液體活檢用於腫瘤監控，就是今天要聊的微小殘留病灶MRD檢測。
準確判斷是否有殘留癌細胞，是給患者提供有效個性化治療，讓癌症真正變成慢性病管理模式的前提。
以前只能靠經驗猜，導致有的患者治療過度，有的患者治療不足。
MRD這個概念，最早是成功用於白血病的。最開始，MRD並不是檢測的迴圈腫瘤 DNA，而是檢測白血病細胞本身。
因為白血病細胞本身就是血液系統癌症，透過血液或骨髓樣本監測有沒有少量白血病細胞相對容易。所以白血病治療結束後，會定期檢查MRD，如果是陰性，那歲月靜好，如果是陽性，還越來越多，就提示覆發。
但實體瘤直接在血液裡找細胞不太行，因為即使有殘留細胞，能跑到血液裡的也是鳳毛麟角，很難發現。
直到液體活檢技術成熟後，檢測迴圈腫瘤 DNA取得成功，才讓MRD從血液腫瘤擴充套件到了實體瘤。尤其在肺癌、乳腺癌、腸癌等常見腫瘤型別中，積極資料已經越來越多。
如果說微小殘留病灶就像家裡打掃完衛生後，沙發底下、牆角縫裡藏著的灰塵。MRD檢測就像是拿著灰塵掃描器，到處搜尋落網之魚。
大家可以看出來了，MRD本質上就是一種“腫瘤標記物”，只不過比傳統使用的那些CA125、CA199啥的敏感和特異很多。當然，也要貴不少。
（三）
定期監控MRD是陰性還是陽性，能幫助一些困難的決策：
比如，早中期患者，手術和該做的治療都做了，怎麼知道會不會復發？
以前基本只能等。現在，如果MRD持續陰性，就應該安全，反之，哪怕手術看似切得很乾淨，但MRD是陽性，那就說明某些地方還有殘留細胞，很可能會復發。
今年發表了英國做的長達12年的乳腺癌MRD隨訪研究（代號為EBLIS）。近200例早中期乳腺癌患者，在手術等治療後，開始定期做MRD檢測。
以前我們把這些患者當作一個整體來統計複發率和生存期，但有了MRD檢測，發現這裡面其實是截然不同的兩類患者：治療後MRD 陽性的患者，腫瘤復發機率很高，而MRD陰性的患者，尤其是持續監測都是陰性的患者，幾乎沒有一個人出現腫瘤復發，一直都活得好好的，其實就是治癒了。
圖片來源：參考文獻
哪怕復發，MRD也能提前發現。這次研究中，對於復發患者，MRD 檢測可以比影像提前近一年發現，最早的一個患者提前了超過3年！
復發腫瘤在影像上被看到，細胞數量已經不少了，如果能提前1~3年發現，那治療起來肯定更容易，就像一個黑社會還沒成型的時候，瓦解起來更簡單。
腸癌裡面研究也有類似發現。《新英格蘭醫學雜誌》發表的代號為DYNAMIC的試驗證實，MRD可以指導2期腸癌患者的精準治療。
手術後MRD持續陰性的患者，即使不化療，3年無復發生存率也高達92.5%，這個數字比MRD陽性、接受過化療的患者還要高。
未來，對於MRD持續陰性患者，減少治療強度，降低副作用，是大勢所趨。
（四）
另一個患者常常面臨的問題是：如果抗癌新藥效果很好，腫瘤消失了，到底需要用多久？停藥吧，害怕復發；一直用吧，錢包受不了，何況還有副作用。
PD-1免疫藥指南推薦用2年，我一般也是這麼建議。但顯然這是人為規定的數字，憑啥不是23個月或者25個月？對吧。
我們知道，肯定不是所有人都需要用2年，因為現實中很多人因為副作用太大，或者是錢不夠，都沒有用滿，腫瘤也並沒有復發。
但怎麼知道停藥是不是安全？以前不敢冒險，都是儘量用兩年再說。但最近有臨床研究發現，如果MRD檢測持續陰性，就可以考慮提前停藥，後續復發風險很低。
靶向藥也是類似情況。
中國肺癌大咖吳一龍教授的團隊最近發表了一個很有意思的研究。他們對比了60例用EGFR靶向藥效果非常好的中晚期肺癌患者。他們看起來都一樣，用藥後都達到了完全緩解，影像學看不出問題，腫瘤標記物也正常，做了一次MRD檢查也是陰性。
這個研究的目的是回答兩個關鍵問題：
1.他們能停藥嗎？
2.如果停藥後復發，再用藥還有用嗎？
事實證明，這群看起來一樣的患者，其實有三類：
第一類患者停藥後真的一直沒事兒，一直MRD陰性，停藥是明智選擇。
第二類患者停藥後很快MRD就轉陽了，說明他們最高危，不能停藥，甚至應該考慮加藥。
第三類最有意思，他們介於前面兩者之間，停藥後短期沒事兒，但過一陣子MRD或腫瘤標記物就轉陽了，腫瘤出現復發。
患者和患者確實是不同的。下一個重要問題：停藥後復發的患者，再用藥效果還會好嗎？
答案是肯定的！復發患者重啟靶向藥治療後，依然有高達96%的患者腫瘤再次顯著縮小，有一部分患者又實現了完全緩解。
從這個研究看起來，根據MRD情況來決定停藥與否，是個更好的選擇。如果MRD陰性，就可以考慮停藥，並持續監控MRD，如果一直陰性，就不用擔心，如果啥時候出現陽性，就再次用藥。
還需要更大規模研究來重複這個結論，如果成功，我們就離把癌症真正當慢性病管理又近了一步。
這個思路並不新鮮，我們管理糖尿病和高血壓就是這樣：如果血糖或血壓超標，就用藥。如果改變生活習慣後，血糖和血壓恢復正常，那就可以停藥。回頭如果又高了，再吃藥控制。
血糖和血壓能這麼做，就是因為我們有很好的持續檢測手段。以前癌症沒法這麼做，是因為檢測水平不行，隨著MRD技術的成熟，我們看到了希望。
我們既不希望大家盲目地一直吃藥，覺得自己永遠是患者，也不希望大家盲目地停藥，覺得自己啥事兒沒有。
（五）
微小殘留病灶MRD檢測在實體瘤中的應用探索才剛剛開始，還有很多挑戰。
比如，它現在並不適合所有癌症，主要因為有些腫瘤釋放到血液裡的突變DNA很少，所以檢測很困難。
另外，MRD技術本身還在最佳化和發展中，現在行業內公司使用的技術有所不同，大家都覺得自己的最好，爭議肯定還會繼續，相信最後還是臨床效果好，價效比高的方案勝出。
MRD廣泛應用的一個障礙是費用。現在它還很貴，做一次數千元，如果長期定期監控，經濟負擔著實不小。不過隨著使用的人越來越多，技術越來越成熟，價格肯定會下降。
不管怎麼樣，微小殘留病灶MRD這件事兒本身的意義無需置疑，對癌症精準治療意義重大，應用肯定會越來越廣。期待更多研究結果，也期待更可及的價格。
致敬生命！
致謝：感謝廣東省人民醫院吳一龍教授對本文的建議和稽核。
*本文旨在科普癌症背後的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。
參考文獻：
1. Serial Postoperative Circulating Tumor DNA Assessment Has Strong Prognostic Value During Long-Term Follow-Up in Patients With Breast Cancer. JCO Precis Oncol. 2024 Apr:8:e2300456.
2. Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer. N Engl J Med 2022;386:2261-2272
3. Circulating Tumor DNA-Guided De-Escalation Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Oncol. 2024 Jul 1;10(7):932-940.
4. Minimal residual disease as a target for liquid biopsy in patients with solid tumours. Nat Rev Clin Oncol. 2025 Jan;22(1):65-77.
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