肝臟，作為人體的“化工廠”，承擔著500多種合成與代謝功能，對維持生命活動至關重要。當肝臟出現嚴重問題，發展到終末期時，肝移植成為了許多患者的“救命稻草”。然而，供體肝臟的嚴重短缺，極大地限制了肝移植的廣泛應用。
近年來，肝類器官的研究成為攻克這一難題的新方向，而近期一項發表於Mater Today Bio的研究3D bioprinting lobule-like hepatorganoids with induced vascularization for orthotopic implantation為該領域帶來了重大突破。
肝類器官有望解決肝臟供體不足的困境，它不僅能模擬肝臟的部分功能，還可藉助生物製造技術實現標準化、工業化生產，降低治療成本。在肝類器官的研究中，血管化是影響其功能和存活的關鍵因素。因為充足的血管網路能夠為類器官提供氧氣和營養物質，維持細胞的正常代謝和功能。但目前，實現血管化肝類器官的原位移植仍面臨諸多挑戰，比如生物製造精度難以滿足構建微毛細血管網路的需求，血管化功能材料有待最佳化，關鍵分子機制也尚不明確。
針對這些問題，研究團隊開展了深入研究。他們運用3D生物列印技術，以GelMA水凝膠為基礎，成功製備出小葉狀肝類器官，並進一步構建了血管化的小葉狀肝類器官（VLH）。
在體外實驗中，小葉狀肝類器官表現優異。其缺氧水平明顯低於其他結構的類器官，這意味著細胞能獲得更充足的氧氣，為維持正常功能創造了有利條件。在功能方面，小葉狀肝類器官的白蛋白和尿素分泌量較高。白蛋白分泌量高，反映出其強大的蛋白質合成能力；尿素分泌量高，則體現了良好的代謝功能，這些都充分證明了該類器官具有較高的活性。
圖 1：3D列印小葉樣肝類器官的特性表徵
對於血管化的小葉狀肝類器官VLH，研究發現其體內表現出色。RNA測序結果顯示，VLH中GAS6/AXL和LAMB3/ITGA3訊號通路顯著上調，這兩條訊號通路在血管生成和細胞增殖過程中發揮著關鍵作用。
在原位移植實驗中，VLH的優勢十分明顯。與其他型別的肝類器官相比，VLH在體內的存活時間更長。血清學指標顯示，其血清標誌物水平升高，表明VLH在體內能夠有效維持功能。組織學分析也發現，VLH移植後的血管化程度更高，豐富的血管網路為類器官提供了充足的氧氣和營養物質，有力地保障了類器官的正常功能。
圖 2：HUVECs和GelMA/NHS/VEGF協同誘導3D列印小葉狀肝類器官的血管化
圖 3：血管化小葉狀肝類器官原位植入後的長期活力維持
這項研究具有里程碑式的意義，它創新性地實現了3D列印小葉狀肝類器官，併成功誘導血管化和進行原位移植。同時，揭示了促進血管化和維持功能活性的關鍵機制，為臨床治療急性和慢性肝損傷、肝切除術後肝功能不足等肝臟疾病提供了全新的策略和方向。
相信在科研人員的不斷努力下，這一成果將逐步從實驗室走向臨床，為廣大肝臟疾病患者帶來新的希望，推動肝臟疾病治療領域邁向新的高度。未來，我們期待看到更多基於這一成果的深入研究和應用，為人類健康事業做出更大的貢獻。
參考文獻：
Yan J, Ye Z, Lu Y, et al. 3D bioprinting lobule-like hepatorganoids with induced vascularization for orthotopic implantation. Mater Today Bio. 2025;31:101515. Published 2025 Jan 22. doi:10.1016/j.mtbio.2025.101515
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