三十餘年來FDA未批准一款藥物用於該適應症，MASH研發黑洞的稱號並不是說說而已。但最近Madrigal第三季度的財報開始顛覆了眾人在該適應症上的“思想鋼印”：TGF-β受體激動劑在MASH上大獲成功，並已經在商業化上開始超預期放量。
而在隨後的研發管線之中，TGF-β，FGF21以及GLP-1靶點之間將陷入極其激烈的競爭。近日，司美格魯肽在MASH適應症的III期臨床試驗也得到了令投資者們滿意的結果。研發黑洞適應症，將會在不遠的未來進入神仙打架階段。
01
為什麼是研發黑洞
MASH，即非酒精性脂肪性肝炎，兩個關鍵詞，非酒精性指的是該病發病並不是由於過度飲酒導致的肝臟損傷，脂肪性肝炎指的是肝內脂肪沉積，在嚴重的情況造成了肝細胞損傷和炎症。對於炎症而言，往往機制和通路呈現網狀，調控極其複雜，往往在一個靶點上進行“狙擊”，就會牽一髮而動全身，找對基礎機制和精準定位靶點是極其重要的。
該病的發病的主線邏輯，與肝內脂肪細胞死亡以及肝臟細胞纖維化密切相關。一般而言，中年人隨著體重的增加，將會導致肝臟內脂肪細胞的集聚，而肝內脂肪細胞的死亡和功能異常一方面將會導致體內胰島素代謝紊亂，血糖升高，另一方面將會使得HSC（肝臟星型細胞）發生啟用，進而促進導致肝臟纖維化。而肝臟纖維化在此前被看做是不可逆的過程。
（圖片來源：Madrigal官網PPT）
如果要進行藥物研發，那麼改善患者肝臟的脂質代謝，或許會成為該藥物研發的底層邏輯。
此前，諸多藥企在該適應症上都做了非常多的努力，但都失敗。下圖為比較臨床III期失敗管線的典例。
（圖片來源：藥融雲）
其中排名第一的藥物是奧貝膽酸，根據藥融雲的統計，也是第一個進入臨床III期階段的MASH藥物。該藥是FXR激動劑，它可以增加膽汁酸流失抑制酶（如CYP7A1）的表達，從而減少體內膽汁酸的合成，從而起到改善脂質的作用。
根據III臨床試驗（REGENERATE）的結果，接受Obeticholic acid（25mg，每日1次）治療18個月時有22.4%的患者實現了纖維化程度至少改善1級且未出現NASH惡化，而安慰劑組達到該指標的患者為9.6%，10mg組沒有顯著差異。
但最後走到了FDA投票表決的階段，並未准許該藥透過。因為該藥臨床終點使用的是替代終點。替代終點意味著沒有直觀程度上看到病人病況的改變，以腫瘤為例，替代終點並不是病人最後的PFS這類生存期，而是腫瘤體積降低程度的指標。此外，該藥的不良反應在此前PBC適應症中就已經掀起了較大波瀾，在PBC適應症中，該藥的初始劑量為5mg，而在MASH中需要達到25mg才有較為明顯的療效。奧貝膽酸於2016年5月27日獲得FDA加速審評用於治療PBC。到2021年FDA打上黑框警告為止，FDA發現了25例嚴重肝損傷導致肝代謝失調或肝功能衰竭的肝硬化PBC患者（包括有或無肝硬化臨床症狀的患者）。許多患者在開始使用奧貝膽酸之前就有晚期肝硬化。
五倍的劑量，對肝損傷是否會更高？基於對安全性的顧慮，FDA最後專家投票階段，否決了奧貝膽酸用於MASH適應症。2023年6月，其原研方Intercept釋出公告，停止在MASH領域所有投資。
或許新的機制，能夠解決MASH的問題。
02
Madrigal與resmetirom
Madrigal成為了第一個吃螃蟹的人。resmetirom作為甲狀腺激素受體β(THR-β)激動劑在MASH適應症獲得成功，是真正意義上的在MASH上撕開了一道口。
THR顧名思義，是接受甲狀腺激素的受體，分為α和β兩種亞型，前者廣泛表達，後者在肝臟細胞中高表達。肝臟中至少90%的THR為THR-β。眾所周知，甲狀腺激素與能量代謝密切相關，因此，透過激動相關受體，去提高脂肪代謝效率，從而達到扭轉MASH疾病的效果，或許是個不錯的選擇。而THR-β激動劑承擔已經被證實在人體中具有降低低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）和肝臟脂肪變性的活性。透過促進脂肪酸的分解和刺激線粒體的生物發生，來減少脂肪毒性和減少肝臟脂肪，達到最終改善肝功能的目的。
（圖片來源：公眾號西西弗斯的阿普唑侖）
機制的優越性需要臨床效果來檢驗。resmetirom臨床設計中所用的III期臨床終點和奧貝膽酸相同，同樣是替代性臨床終點：MASH改善的評分和纖維化至少降低一個階段的比例。分為80mg組，100mg組和安慰劑組，每個組人數為300-400人。
臨床結果對照上，80毫克resmetirom組25.9%的患者和100毫克resmetirom組29.9% 的患者達到MASH緩解且纖維化未惡化，而安慰劑組這一比例為9.7%。80毫克resmetirom 組24.2%的患者和100毫克resmetirom組25.9%的患者纖維化改善至少一個階段，且 NAFLD 活動評分未惡化，而安慰劑組這一比例為14.2%。
（圖片來源：A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis）
相對於安慰劑組而言，療效是較為顯著的，相對於奧貝膽酸而言，100mg組的療效也有進一步的顯著增益。
在安全性上，隨著劑量顯著提高的不良反應是腹瀉，安慰劑組為15.6%，而100mg組達到了33.4%，不呈現劑量依賴性的不良反應是噁心。此外，比較值得稱讚的是嚴重不良反應方面，兩個治療組與安慰劑組相比均沒有明顯的差異。這或許是相對奧貝膽酸最值得稱讚的質的進步所在。
獲批後，就是商業化了。商業化方面，爬坡趨勢也較為陡峭。在銷售方面，該藥從Q2開始銷售，Q2銷售額1400餘萬美元，Q3銷售額達到了6200多萬，大超預期。從環比的趨勢來看，Q4繼續放量，該藥首年的銷售額就有希望達到1.5億美元。根據Evercore ISI分析師估計，2030年Resmetirom全球銷售額可能達到約26億美元，峰值可能達到55億美元。
也正是隨著Q3業績的披露，Madrigal的市值迅猛膨脹，從四十多億美元兩天內飆升到七十餘億美元。
國內也並不缺少同靶點的佈局，誠益生物的ECC4703便是典例，目前正處於臨床I期將要完成的狀態。此外，海思科的同靶點新藥HSK31679也已經進入臨床。
03
GLP-1入局——神仙打架即將開始
這個適應症被引發廣泛關注，與GLP-1在該病上的適應症拓展是有很大關係的。近日諾很諾德宣佈司美格魯肽在MASH適應症的III期臨床上做出了差異化成果，研發黑洞的天又亮了一大塊，神仙打架的時代，也許已經並不遙遠。
由於MASH與胰島素分泌有千絲萬縷的關係，因此作為治療糖尿病的GLP-1類藥物在適應症上有著拓展的潛力，這是一開始探索的基礎。MASH的一個重大特徵是肝臟的胰島素抵抗，即肝臟內組織對胰島素的作用效能減弱，而肝臟是負責將糖和脂質相互轉化的重要器官，如果中間作用被影響，那麼將會形成一個惡性迴圈，如圖所示，胰島素抵抗與高血糖相互影響，高血糖將會使得胰島β細胞障礙，從而導致高脂血症，從而到了MASH的階段：脂肪異常沉積甚至導致血液的脂類毒性。
由於MASH與胰島素分泌有千絲萬縷的關係，因此作為治療糖尿病的GLP-1類藥物在適應症上有著拓展的潛力，這是一開始探索的基礎。MASH的一個重大特徵是肝臟的胰島素抵抗，即肝臟內組織對胰島素的作用效能減弱，而肝臟是負責將糖和脂質相互轉化的重要器官，如果中間作用被影響，那麼將會形成一個惡性迴圈，如圖所示，胰島素抵抗與高血糖相互影響，高血糖將會使得胰島β細胞障礙，從而導致高脂血症，從而到了MASH的階段：脂肪異常沉積甚至導致血液的脂類毒性。
（圖片來源：From NASH to diabetes and from diabetes to NASH: Mechanisms and treatment options）
而GLP-1在介入血糖調節中，也就間接介入了肝臟的代謝中。根據早期研究的推測，GLP-1激動劑可以透過GLP-1 訊號傳導直接改善肝臟糖脂代謝並減少脂肪變性，但該推測目前缺乏更加有利的證據支撐。從目前該綜述《From NASH to diabetes and from diabetes to NASH: Mechanisms and treatment options》，調節是一種網狀的狀態，很難確認機制之間的因果關係，只能透過相關藥物，例如利拉魯肽的動物模型去推測該藥對於MASH是具有效果的。
甚至目前來說，很難將體重減輕和MASH症狀改善去分開解釋，二者也許存在一定的因果關係，尤其在脂肪的減少上。
機制後是臨床資料。根據司美格魯肽III期臨床——ESSENCE的試驗結果，每週2.4mg劑量的司美格魯肽（Wegovy版本，減重同版本）的效果是有顯著效果的。第72周，37.0%的司美格魯肽2.4 mg治療組患者肝纖維化改善且無脂肪性肝炎惡化，而安慰劑組這一比例為22.5%。62.9 %的索馬魯肽2.4 mg治療組患者脂肪性肝炎緩解3且肝纖維化無惡化，而安慰劑組這一比例為34.1%。
當然，這還只是第一階段的頂線資料，該試驗是個長期試驗，後續還有持續的療效觀察時間。司美格魯肽的成功是一個重要的里程碑，它的成功，是未來諸多GLP-1同款藥物都可以復刻的，那對於這個市場，是一個很恐怖的藥物傾注。
GLP-1之外，FGF21（成纖維細胞生長因子21）靶點的藥物也在發力。它也是個代謝類疾病的新興靶點，主要由肝臟組織產生，在胰腺β細胞、下丘腦和肌肉組織中表達，特異性作用於肝臟、脂肪、胰島細胞，並且不依賴於胰島素來調節血糖、血脂，可以說是一條較為新穎的通路。
目前該靶點的典型藥物是efruxifermin，一款安進開發的多肽分子，已經進入臨床III期階段。從該藥來看，目前主要的想象力在於和GLP-1受體激動劑聯用，就像它的IIb期臨床一樣。efruxifermin 50 mg組中24周時NASH緩解且肝纖維化未進展的患者比例高達76%，24周時肝纖維化逆轉≥1期且NASH緩解的患者比例達到41%，這樣的資料是比上文的THR-β激動劑非頭對頭比較更加顯著的。
二者聯用，橫掃MASH市場的未來，將不再遙遠。
結語
MASH是研發界三十年的黑洞，但根據近期看到的研發結果，resmetirom後面的GLP-1將以極為驚人的品類來橫掃市場，並且與FGF21聯用例如efruxifermin的效果極其顯著，未來這個市場變成神仙打架，是完全可以預期的。