作者：閆鑫甜 薛超然
美工：羅真真 何國紅
排版：馬超
2025年2月15日，三優生物對其智慧超萬億分子發現平臺的技術進行了盤點。作為三優生物智慧超萬億分子發現平臺的技術核心，智慧超萬億分子庫擁有高達十萬億的分子庫容，針對單一靶標，能夠獲得數百到數千個先導分子。結合高通量的真核表達驗證和多維度的成藥性分析，該平臺顯著提高了創新生物藥物研發的效率，在解決創新大分子藥物發現中發揮著至關重要的作用。
三優生物智慧超萬億分子發現平臺由十大子平臺組成，涵蓋了多種分子型別。具體包括，萬億全人抗體發現平臺、萬億共同輕鏈單抗發現平臺、萬億2C型單域抗體發現平臺、萬億4C型單域抗體發現平臺、萬億環狀多肽發現平臺、萬億新型靶向蛋白髮現平臺、磁陣列小鼠免疫抗體發現平臺、磁陣列羊駝免疫抗體發現平臺、磁陣列兔免疫抗體發現平臺和磁陣列犬免疫抗體發現平臺。
噬菌體展示技術是全人抗體開發的重要途徑，在很多方面均展示出了雜交瘤抗體技術難以比擬的優點。市場上人源噬菌體展示抗體庫普遍存在供體少、庫容低、多樣性低、親和力低、成藥性低等問題。為獲得數量更多，質量更優的候選抗體，三優萬億全人抗體發現平臺在2017年完成千億全人抗體庫概念設計，主要聚焦在成藥性較高的抗體骨架序列，並同時規避掉假基因的存在，於2018年完成千億全人抗體庫的構建及驗證；為了進一步擴大全人抗體庫的庫容，分別在2019年和2020年完成萬億全人抗體庫和人源化半合成庫的概念設計，並於2021年完成萬億全人抗體庫和萬億全人半合成抗體庫的構建及驗證。
三優萬億全人抗體發現平臺包括萬億全人抗體庫和萬億全人半合成抗體庫兩大文庫，總庫容為2.16萬億。萬億全人抗體庫是全人B細胞基因克隆後的重組抗體庫，源自天然，成藥性良好，先導分子中位數：300+；萬億全人半合成抗體庫是源自全人B細胞，經重排後的抗體庫，輔以工程設計，多樣性高，先導分子中位數：300+。
▶ 文庫背景及歷史
共同輕鏈構型的雙特異性抗體可以很好的解決輕重鏈鏈錯配的問題，且在結構上和天然的IgG型抗體高度一致。相比於各種非人體內大量存在的雙特異性抗體構型，共同輕鏈構型的雙特異性抗體在人體內的成藥性和安全性將更好。三優萬億共同輕鏈單抗發現平臺在2017年完成共同輕鏈抗體庫初步概念設計，初步進行了共同輕鏈抗體的研究，於2018年完成十億級共同輕鏈抗體庫的構建，2019年完成十億級共同輕鏈抗體庫的驗證。在2020年完成萬億共同輕鏈抗體庫概念設計，從1800+輕鏈中經過層層篩選獲得2條優異輕鏈，並於2022年完成萬億共同輕鏈抗體庫的構建及驗證。
▶ 文庫組成及特性
三優萬億共同輕鏈單抗發現平臺共由2條輕鏈，共計6個子庫組成，總庫容為1.12萬億。共同輕鏈單抗庫是優選2條優異輕鏈搭配多樣性重鏈的重組抗體庫，源自全人天然抗體，輕鏈優選，重鏈多樣，先導分子中位數：300+。可以一步獲得針對於同一個靶點不同表位或不同靶點的共同輕鏈抗體；獲得的共同輕鏈抗體為全人源抗體，可直接用於雙特異抗體開發。
▶ 文庫案例及應用
▲ 圖3. 萬億共同輕鏈抗體庫Binders數量統計
▲ 圖4. 萬億共同輕鏈抗體庫親和力統計
▶ 文庫背景及歷史
單域抗體的人源化可以大幅降低駝源抗體的免疫原性，加速抗體藥物的生產上市。為了克服傳統單域抗體制備週期長、篩選工作量大、候選抗體數量少的缺陷，三優萬億單域抗體發現平臺經歷了四代文庫的升級，於2018年完成百億單域天然庫的構建及驗證，2019年完成超千億單域抗體庫的構建及驗證，2020年完成人源化單域概念設計，採用人源化的骨架進行文庫構建，並同時設計只有一對半胱氨酸和兩對半胱氨酸的子庫，並於2021年“萬億人源化單域抗體庫”的構建及驗證。
▶ 文庫組成及特性
三優萬億單域抗體庫，採用國際先進的引物合成技術以及具有較好成藥性的人源化骨架構建而成，擁有獨立智慧財產權，並匹配了全面的理化及生化分析進行篩選。“三優萬億單域抗體庫”主要分為2C型單域合成抗體庫和4C型單域合成抗體庫，已建立的抗體庫共包含16個子庫，總庫容達到4.07萬億，抗體骨架的人源化程度達到98%，先導分子中位數：600+。
▶ 文庫案例及應用
據統計，全球多肽藥物市場規模2020年達到628億美元，預計在2025年市場規模達到960億美元，多肽藥物市場具有巨大增長空間。多肽類藥物有著特異性高、免疫原性較低、毒副作用較小、可適用胞內靶點等優勢。建立多肽文庫是多肽藥物研發的關鍵，但是對於大多數藥物研發公司來說構建文庫將耗費大量時間和資金成本。鑑於此，三優生物萬億環狀多肽庫發現平臺於2022年完成千億多肽庫的構建與驗證，於2023年完成萬億多肽庫的構建與驗證。
▶ 文庫組成及特性
三優環狀多肽庫遵循自然規律，輔以AI設計，融合標籤蛋白，結合噬菌體展示技術進行高通量篩選，並匹配了全面的理化及生化分析進行驗證。三優環狀多肽庫共有19個子庫，多肽長度覆蓋4~17個氨基酸，總庫容達到3.05萬億。優選標籤蛋白與天然環肽融合的環狀多肽庫，適用於PDC、口服、胞內靶點藥物研發，先導分子中位數60+。
▶ 文庫案例及應用
▶ 文庫背景及歷史
截止目前，三優已完成480+免疫庫的篩選驗證，透過12個靶點對免疫庫進行了篩選驗證，共獲得了637個具有獨特序列的抗體克隆，如9所示，所得克隆數中位值是55個。從免疫抗體庫構建及篩選服務獲得的抗體分子親和力通常可達到nM水平，圖10顯示透過免疫庫篩選獲得的分子親和力與對照抗體相當或顯著優於對照抗體的分子。
▲ 圖10. 免疫庫分子ELISA親和活性檢測
三優生物始終秉持“讓天下沒有難做的創新型生物藥”的使命，將在智慧超萬億分子庫領域持續深耕，進一步啟動百萬億分子庫平臺的建立，透過研發驅動、創新驅動，推動特色服務業務發展。在原有的十萬億分子庫的基礎上，百萬億分子庫將會實現：
①文庫型別更加豐富，在原有的十大子庫基礎上，進一步增加核酸分子庫，小肽庫，小分子文庫等；
②透過AI輔助，進一步最佳化文庫的設計，基於海量資料分析，進一步提升分子多樣性和分子效能，進行個性化新型分子庫構建；
人工智慧藥物研發程式旨在開發抗體藥物的虛擬篩選與設計最佳化技術，透過創新的生成式人工智慧（AI）模型實現抗體藥物的快速發現和最佳化。該技術將極大地提升抗體藥物的研發效率，有助於解決目前抗體藥物開發週期長、成本高、成功率低等難題。人工智慧藥物研發程式極大的縮短藥物研發週期，提高藥物研發成功率。
智慧化藥物篩選平臺，擬在已上線的oneClick+雙抗設計平臺等多個應用程式的基礎上，進一步開發AI藥物篩選等應用程式。包括：
①分子從頭生成，透過人工智慧演算法，從頭設計和生成具有特定性質和功能的分子結構。突破傳統藥物發現模式，實現全新分子的設計和開發，拓展藥物研發的範圍和可能性；
②編碼序列最佳化，透過人工智慧演算法，最佳化分子編碼序列，提高分子的成藥性和穩定性；
③創新分子庫設計，基於人工智慧和大資料分析，設計和構建具有創新性的分子庫。提高藥物篩選的效率和成功率，發現更多具有潛在應用價值的分子。從而進一步解決GPCR、離子通道、胞內蛋白等高難度靶點的藥物開發難題，開發口服給藥等新型給藥方式。這些技術的快速發展使我們能夠以更高的效率、更短的時間發現藥物靶標，創造出符合臨床需求的生物分子，用以應對多樣化的科學和醫療挑戰。
關於三優生物
三優生物是一家以“運用創新生物藥提高人類的生活品質”為願景，以“讓天下沒有難做的創新生物藥”為使命的生物醫藥高新技術企業。公司總部位於中國上海，在美國、歐洲等地設有子公司，現有投產及佈局的研發及GMP場地20000多平方米。
公司以智慧超萬億分子庫為核心，打造了國際領先的創新生物藥臨床前智慧化及一體化研發平臺，透過“新藥發現、臨床前研究、智慧化藥物研發及前沿科學研究”等四個維度加速創新生物藥物的研發程序。
公司為合作伙伴提供“差異化CRO、整合型CDO、協同型CPO、特色CRS”於一體的“創新生物藥4C綜合業務”。公司已建立全球營銷網路，已與全球1200多家藥企、生技公司等建立了良好的合作關係；已完成了1200多個新藥發現及開發服務專案；已完成了50多個合作研發專案，其中9個合作專案已完成臨床申報；公司開發了數千種品牌試劑。
公司已獲得國家高新技術、上海市專精特新、上海市小巨人和上海“張江之星”企業認定。