在2024年，全球製藥行業經歷了諸多挫折，許多備受期待的藥物在臨床試驗中“夭折”。這些失敗不僅給藥企帶來了巨大的經濟損失，也凸顯了藥物研發的複雜性和不確定性。下面，讓我們一起來看看去年一整年較為突出的十起失敗案例：
（1）Emraclidine
適應症：精神分裂症
研發公司：艾伯維
形式/靶點：M4選擇性正向變構調節劑
艾伯維（AbbVie）在2023年12月宣佈以87億美元收購Cerevel Therapeutics，看中的正是其精神分裂症藥物Emraclidine。Emraclidine是一種M4選擇性正向變構調節劑，艾伯維希望透過這一收購複製其他成功藥物的路徑。然而，事情並未如預期發展。
在2024年，艾伯維報告了Emraclidine在兩項II期臨床試驗中的失敗，表明該藥物未能達到預期的療效。這一結果不僅讓艾伯維的收購計劃蒙上陰影，還導致公司在2025年初計入了35億美元的減值支出。
儘管如此，艾伯維並未完全放棄Emraclidine，其首席科學官Roopal Thakkar在J.P. Morgan醫療保健會議上表示，公司計劃將該藥物作為現有療法的輔助藥物進行測試，並考慮未來重新嘗試單一療法。
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（2）Losmapimod（洛批莫德）
適應症：面肩胛肱型肌營養不良症
研發公司：Fulcrum Therapeutics/賽諾菲
形式/靶點：p38α/β絲裂原活化蛋白激酶抑制劑
Losmapimod是一種p38α/β絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制劑，由Fulcrum Therapeutics開發，用於治療面肩肱型肌營養不良症（Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy，FSHD）。這種罕見病是一種遺傳性肌肉疾病，主要影響面部、肩部和上肢的肌肉，導致患者逐漸失去肌肉力量和功能。
2024年，賽諾菲（Sanofi）與Fulcrum Therapeutics達成合作，賽諾菲支付了8000萬美元，獲得了Losmapimod在美國以外地區的開發和商業化權利。這一合作基於對Losmapimod在早期臨床試驗中顯示出的潛力的期待，尤其是在抑制炎症和改善肌肉功能方面的潛在效果。
然而，Losmapimod的研發之路並非一帆風順。早在2021年，該藥物在2b期臨床試驗中就未能達到主要終點，顯示出對患者生物標誌物的顯著影響不足。儘管如此，Fulcrum仍然對Losmapimod的潛力保持信心，並決定推進其進入III期臨床試驗，希望透過更廣泛的患者群體驗證其療效。
2024年，Losmapimod的III期臨床試驗結果令人失望。試驗結果顯示，該藥物未能顯著改善患者的肌肉功能或減緩疾病進展。這一失敗不僅讓賽諾菲的8000萬美元投資面臨風險，也使Fulcrum不得不重新評估其研發戰略。
Losmapimod的失敗對Fulcrum Therapeutics產生了深遠影響。公司不得不裁員40%，並將研發重點轉向其他專案。這一事件也凸顯了罕見病治療領域的高風險性，尤其是在臨床試驗階段，藥物的療效和安全性仍存在諸多不確定性。
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（3）Dalzanemdor
適應症：阿爾茲海默病、亨廷頓氏症和帕金森疾病
研發公司：Sage Therapeutics
形式/靶點：NMDA受體正向變構調節劑
2024年，Sage Therapeutics在神經退行性疾病治療領域遭遇了重大挫折，其核心藥物Dalzanemdor在針對帕金森病、阿爾茨海默病和亨廷頓病的II期臨床試驗中連續三次失敗。這一系列失敗不僅對Sage的股價造成了沉重打擊，也嚴重動搖了市場對其研發能力的信心。
首先，4月公佈的帕金森病II期PRECEDENT研究結果顯示，Dalzanemdor未能在輕度認知障礙患者中顯示出與安慰劑相比的統計學顯著差異。隨後，10月公佈的阿爾茨海默病II期LIGHTWAVE研究也未能達到主要終點，藥物在改善患者智力方面未顯示出顯著效果。11月，亨廷頓病的II期DIMENSION試驗再次失敗，進一步證實了Dalzanemdor在神經退行性疾病治療中的侷限性。
這些連續的失敗反映出神經退行性疾病治療領域的複雜性和高風險性。儘管Sage在藥物設計上採用了NMDA受體正向變構調節劑這一創新靶點，但臨床試驗結果表明，該藥物在改善患者認知功能和延緩疾病進展方面未能達到預期效果。此外，這些失敗也凸顯了在神經退行性疾病領域，藥物研發需要更精準的患者選擇和更嚴格的臨床試驗設計。
儘管Sage在Dalzanemdor專案上遭遇了挫折，但公司仍在努力推進其他研發管線，例如產後抑鬱症藥物Zurzuvae，這表明Sage並未完全放棄在神經科學領域的佈局。然而，未來Sage能否在其他專案上取得突破，仍充滿不確定性。
（4）Ocedurenone
適應症：慢性腎病
研發公司：諾和諾德
形式/靶點：新型非甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑
2024年，諾和諾德（Novo Nordisk）在慢性腎病（CKD）治療領域的希望因Ocedurenone的III期臨床試驗失敗而破滅。這款新型非甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑曾被寄予厚望，諾和諾德在2023年10月以13億美元的高價從KBP Biosciences引進該藥物，旨在挑戰拜耳的同類藥物Kerendia。然而，Ocedurenone在2024年6月公佈的III期CLARION-CKD試驗中未能達到主要終點——降低慢性腎病患者的蛋白尿和穩定腎功能。
這一失敗對諾和諾德造成了重大打擊。公司在2024年上半年財報中披露，因Ocedurenone專案失敗導致了57億丹麥克朗（約合8.02億美元）的減值損失。此外，諾和諾德還因認為KBP在合作中隱瞞了關鍵資訊，包括II期臨床試驗中期分析顯示藥物無效的結果以及合規性問題，而對其提起訴訟。儘管如此，諾和諾德並未放棄其他適應症的探索，但最終在2024年11月徹底放棄了Ocedurenone專案。
Ocedurenone的失敗也凸顯了創新藥研發領域的高風險性，尤其是在臨床試驗階段。儘管諾和諾德對Ocedurenone的潛力充滿信心，認為其具有顯著的療效和安全性優勢，但最終未能在關鍵的III期試驗中證明其價值。
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（5）GSK3943104
適應症：單純皰疹病毒感染
研發公司：GSK
形式/靶點：重組蛋白疫苗
2024年，葛蘭素史克（GSK）在生殖器皰疹疫苗的研發上再次遭遇挫折。其候選疫苗GSK3943104在II期臨床試驗中未能減少複發性生殖器皰疹的發作次數，導致GSK放棄了這一關鍵研究計劃。
單純皰疹病毒（HSV）感染是一個全球性重大醫療需求，全球約有5億人受到這種終身無法治癒的感染影響。儘管GSK在2010年曾放棄過一款預防女性生殖器皰疹的疫苗研發，但公司對HSV感染的研究興趣並未減退。
此次失敗後，GSK表示將繼續跟蹤參與者，以獲取複發性生殖器皰疹的資料，併為未來HSV相關研究提供參考。這一挫折也使得HSV疫苗研發領域的公司數量減少，BioNTech和Moderna的早期疫苗專案可能成為此次挫折的潛在受益者。
（6）Vibostolimab (維博利單抗)
適應症：高風險切除黑色素瘤
研發公司：默沙東
形式/靶點：抗TIGIT抗體
默沙東（Merck & Co.）的抗TIGIT抗體藥物Vibostolimab在2024年的臨床試驗中遭遇了重大挫折。該藥物原本被設計用於高風險黑色素瘤術後的輔助治療，但在III期試驗中因“免疫介導的不良事件”導致停藥率過高，最終不得不提前終止試驗。
此外，Vibostolimab聯合派姆單抗（pembrolizumab）用於肺癌治療的III期研究也因不良事件發生率高於預期且未能提高患者生存率而受阻。儘管羅氏（Roche）的同類藥物tiragolumab在食管癌試驗中取得了一定進展，但在肺癌試驗中也遭遇了連續失敗。這些連續的失敗不僅凸顯了TIGIT靶點在免疫腫瘤學領域的開發難度，也反映了免疫檢查點抑制劑在不同癌症型別中的療效可能存在顯著差異。公司最終決定停止進一步的研究與開發。
（7）Simufilam
適應症：輕度至中度阿爾茲海默病
研發公司：Cassava Sciences
形式/靶點：細絲蛋白A（Filamin A protein）
Cassava Sciences開發的Simufilam曾被視為阿爾茨海默病治療的希望，但其III期臨床試驗未能達到主要終點，導致公司股價暴跌85%。不僅如此，該公司還因2b期資料誤導性陳述面臨美國證券交易委員會的調查。在III期試驗中，Simufilam未能顯著改善患者的認知功能，這一結果讓市場對其前景失去信心。儘管Simufilam的失敗早有預兆，但其股價的暴跌和隨後的裁員仍凸顯了阿爾茨海默病治療領域的高風險性。Cassava Sciences不得不重新審視其研發策略，以應對這一挑戰。
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（8）Fordadistrogene movaparvovec（莫哌達基）
適應症：杜氏肌營養不良症（DMD）
研發公司：默克
形式/靶點：基因療法
輝瑞的基因療法Fordadistrogene Movaparvovec用於治療杜氏肌營養不良症（DMD），但在III期臨床試驗中未能改善患者的運動功能。該藥物在研發過程中一直存在安全性問題，導致試驗進度受阻。
最終，輝瑞在2024年6月宣佈放棄該專案，導致公司財務損失2.3億美元，並在北卡羅來納州的製造業務中裁員150人。這一失敗凸顯了基因治療在罕見病領域的挑戰，尤其是在確保療效和安全性方面的雙重壓力。
（9）Xevinapant
適應症：頭頸部鱗狀細胞癌
研發公司：默克
形式/靶點：細胞凋亡蛋白抑制劑
默克集團（Merck KGaA）的細胞凋亡蛋白抑制劑Xevinapant在III期臨床試驗中未能延長頭頸部鱗狀細胞癌患者的無事件生存期。儘管公司高管曾對Xevinapant的成功充滿信心，但最終試驗結果未能達到預期目標。
這一失敗不僅抵消了默克每1.5年推出一款新藥的目標，也凸顯了腫瘤學領域的研發風險。儘管如此，默克在其他腫瘤學專案中仍取得了一些進展，例如CSF-1R抑制劑匹米替尼（pimicotinib）在罕見癌症中的成功。
（10）Suzetrigine
適應症：疼痛性腰骶神經根病
研發公司：Vertex Pharmaceuticals
形式/靶點：NaV1.8疼痛訊號抑制劑
Vertex Pharmaceuticals的NaV1.8疼痛訊號抑制劑Suzetrigine在2024年經歷了一段跌宕起伏的旅程。儘管Suzetrigine的II期臨床試驗並未達到預期效果，導致Vertex公司股價下跌，但該藥物最終在2025年1月獲得FDA批准，用於治療中度至重度急性疼痛。這一批准標誌著幾十年來人類在疼痛緩解方面取得的第一項重大研究進展。
Suzetrigine的II期臨床試驗主要針對的是腰骶神經根病（lumbosacral radiculopathy），一種疼痛性的脊柱疾病。臨床試驗結果顯示，與基線相比，患者的疼痛指數平均下降了2.02點，達到了臨床試驗的主要目標。然而，安慰劑組中的100名參與者的疼痛指數也下降了1.98點，這一結果引發了投資者的恐慌，導致Vertex的股價在資料公佈後不久下跌了15%。不過，自從去年12月中旬達到低點以來，受到FDA批准的Journavx上市的推動，公司股價已經上漲了20%以上。
圖片來源：千庫網
Vertex隨後進行了事件分析來了解臨床試驗中發生了什麼，並揭示了不同研究低點中安慰機組參與者的可變性。據公司介紹，在大約40%的安慰劑組參與者反應較低的地點，兩個試驗組的結果之間存在著“更大的分離”。儘管這些試驗並未表明Suzetrigine比廣泛使用的止痛藥維柯丁（Vicodin）更有效，但該公司對這種藥物的信心最終在2025年1月得到了回報。FDA批准該藥物用於治療中度至重度急性疼痛，這一成功為疼痛管理領域帶來了新的希望。
參考資料：
2024's top 10 clinical trial flops
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