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世界衛生組織的資料顯示，全球15.4%的癌症與感染相關，超過了任何其他單一癌症型別，這其中9.9%與病毒感染有關。
2018年，全球癌症觀察站（GLOBOCAN）的資料顯示，感染引起癌症的年齡標準化發病率為每10萬人中25例。其中，東亞的發病率最高，達到每10萬人中37.9例，其次是撒哈拉以南非洲，為每10萬人中33.1例。
2020年2月，Nature 發表的一篇論文將致癌病毒定義為那些能夠透過直接或間接方式引起癌症的病毒，病毒感染導致的腫瘤具有以下特徵：
（1）在腫瘤組織中持續存在病毒DNA；
（2）病毒基因能夠促進細胞增殖；
（3）癌症細胞的惡性特性依賴於病毒基因的持續表達或其對宿主基因的修飾；
（4）流行病學研究表明，該病毒感染是導致癌症的一個重要風險因素。
已知病毒導致約15%的人類癌症病例，但它們往往被醫生、疫苗製造商與製藥公司和衛生政策專家所忽視。
目前，國際癌症研究機構（IARC）將11種病原體認定為人類致癌物，其中幽門螺桿菌是最常見的致癌病原體；人類病毒性癌症目前歸因於七種病毒：EB病毒、乙型肝炎病毒、人嗜T淋巴細胞病毒I型、人乳頭瘤病毒、丙型肝炎病毒、卡波西肉瘤皰疹病毒以及Merkel細胞多瘤病毒。
其他相關病毒如人類免疫缺陷病毒（HIV），通常不會自行引發癌症，但由於免疫抑制，艾滋病患者患癌風險顯著增加。
BK多瘤病毒在泌尿生殖系統腫瘤中可能發揮作用，有案例表明，在腎移植後患者的尿路上皮癌病例中發現了該病毒的DNA被整合到癌細胞的基因組中。
△ 與人類癌症相關的病毒（來源：Moore PS, Chang Y. Are There More Human Cancer Viruses Left to Be Found? Annu Rev Virol. 2024 ,11(1):239-259.）
01
病毒如何“偷偷”引發癌症？
腫瘤病毒的感染通常不會引起任何症狀，並且只在少數被感染者體內可能導致腫瘤的形成。
例如EB病毒（EBV）廣泛感染成人，超過95%的成人都被感染，但大多數感染者不會出現任何症狀，甚至不會患上與EBV相關的傳染性單核細胞增多症，更不用說發展為惡性腫瘤了。
即使導致腫瘤，這些病毒通常也不會透過腫瘤傳播，也就是說，腫瘤的形成並不屬於病毒的生命週期中的必要階段。
雖然一些病毒能夠編碼引起癌症的蛋白，但這並非它們的本意，這些病毒的目的是透過促使宿主細胞不斷分裂來幫助自身複製。如果病毒發生特定突變，這種無序的細胞分裂則可能導致癌症，是一種意外的副作用。
此外，科學家們認為，病毒所靶向的某些細胞蛋白（比如著名的腫瘤抑制蛋白p53）可能起源於遠古單細胞生物的免疫防禦機制，這些機制後來演化成了現代的腫瘤抑制通路。
腫瘤抑制蛋白不僅能控制癌細胞的生長，還能幫助抵抗病毒感染。當細胞感應到病毒感染時，同樣的訊號通路（比如pRB1、p53和RIG-I等）被啟用來防禦病毒，同時也能防止癌症的發生。
因此，為了在宿主體內生存，病毒可能會試圖抑制這些腫瘤抑制和免疫反應通路，以避免宿主細胞的早期死亡或免疫系統的啟用，這些通路正是阻止癌症的關鍵。
△ 病毒對腫瘤進化隨時間推移的貢獻（來源：Tempera I, Lieberman P M. Oncogenic viruses as entropic drivers of cancer evolution[J]. Frontiers in virology, 2021, 1: 753366.）
腫瘤病毒的另一個特點是它們能夠導致長期的感染，這是透過病毒潛伏期實現的。
這與急性病毒感染不同，急性感染中病毒會快速並大量複製。在潛伏期，病毒的大多數基因活動被抑制，使其逃避免疫系統的監測，同時不獨立於宿主細胞的基因組進行復制。
HPV18這類沒有明確的潛伏期程式的病毒，可能需要透過罕見的突變整合到宿主細胞的基因組中，才能導致癌症。
此外，潛伏在非分裂細胞中的病毒，如單純皰疹病毒，會簡單地關閉其複製機制；在分裂細胞中的病毒，如KSHV和EBV病毒，則需要更復雜的機制來維持潛伏。
儘管目前只有皰疹病毒和逆轉錄病毒被正式確定具有潛伏期，但大多數永續性病毒可能都具有某種形式的潛伏生命週期。要讓一個非潛伏病毒在宿主體內連續高效地複製數月甚至數年，病毒複製必須與宿主細胞的複製完美同步，否則病毒可能會被免疫系統清除，或最終會壓倒宿主細胞。
因此，慢性病毒感染比急性感染更有可能成為潛在的致癌因素，它們允許多種遺傳和免疫風險因素在宿主體內積累，這些因素雖然不常見，但最終可能將非致癌性感染轉變為癌症。
病毒引起的人類癌症的致癌機制主要包括：基因整合和表達調控、細胞訊號通路操控、炎症和免疫逃逸，以及表觀遺傳學變化。
具體來說，人乳頭瘤病毒（HPV）透過將其DNA插入宿主細胞的基因組中來擾亂細胞功能，尤其是破壞E2基因，從而去除對E6和E7致癌基因的抑制。E6基因的活動會導致細胞避免死亡並持續生長，而E7基因的作用是打破細胞週期的正常控制，使得細胞持續分裂。
乙型肝炎病毒（HBV）將DNA整合到宿主細胞的基因組中可能引起基因的不穩定和突變，增加肝細胞癌的風險。HBV編碼的HBx蛋白能啟用細胞內的生長訊號通路，幫助病毒感染的細胞避免死亡並促進其不正常增生。
丙型肝炎病毒（HCV）感染通常導致慢性肝炎，這種持續的炎症狀態促進肝細胞的不斷再生和突變積累，從而增加肝細胞癌的風險。HCV的蛋白如NS5A還能干擾抑制腫瘤的p53蛋白，進一步擾亂細胞的正常功能和生長控制。
Epstein-Barr病毒（EBV）能在宿主細胞中潛伏並持續表達特定基因，如LMP1和EBNA2，這些基因啟用包括NF-κB和JAK/STAT在內的訊號通路，促進細胞生存和無限增生。EBV還透過其非編碼RNA，如EBERs和miRNAs，干擾免疫系統的響應，幫助病毒持續存在並促進細胞癌變。
人類皰疹病毒8型（HHV-8）編碼的蛋白如vGPCR和LANA啟用多條訊號通路，如PI3K/AKT和NF-κB，這不僅幫助病毒感染的細胞避免死亡，還促進它們的無限制增生。這些蛋白還能透過干擾免疫系統響應和細胞週期控制蛋白如p53和Rb來增強其致癌效果。
人類T細胞白血病病毒（HTLV）的蛋白質，如Tax和HBZ，透過啟用NF-κB等訊號通路，促進感染細胞的持續增生和存活，這是成年T細胞白血病的關鍵機制。這些病毒還能操縱宿主的免疫應答，使得免疫系統難以清除這些被感染的細胞。
Merkel細胞多瘤病毒（MCPyV）的大T和小T抗原干擾了細胞內的腫瘤抑制蛋白如p53和Rb，打亂了細胞的正常生長控制。它還透過改變DNA甲基化和組蛋白狀態來調控宿主細胞的表觀遺傳狀態，進一步促進腫瘤細胞的發展和維持。
△ 致癌病毒細胞轉化機制（來源：Ameya, G., Birri, D. J. (2023). The molecular mechanisms of virus-induced human cancers. Microbial Pathogenesis, 183, 106292.）
02
大資料助力，病毒線索逐漸浮現
目前，全球的科學工作者對癌症患者組織樣本開展了全面基因組和全轉錄組分析，試圖從人類細胞以及組織中存在的其他潛在致病微生物中捕獲關鍵資訊。
國際癌症基因組聯盟（ICGC）的“全基因組泛癌種分析專案” （PCAWG）彙總了ICGC和癌症基因組圖譜（TCGA）專案生成的38種腫瘤型別的2,658種癌症的全基因組測序（WGS）資料，為系統搜尋腫瘤相關病毒提供了機會。
在類似的專案中，科學家們從WGS和RNA-seq資料篩選出未能充分與人類參考基因組對齊的讀數，作為尋找非人類病原體序列的基礎。隨後應用病原體檢測程式如“計算病原體序列鑑定”（CaPSID）、“病原體發現通道”（P-DiP）和“尋找病原體”（SEPATH），獨立地檢測和定量病毒序列。
這些工具能夠在資料中尋找病毒的痕跡，透過計算屬水平的每百萬提取讀數（PMER）的病毒讀數來估計病毒的相對丰度。
後續的流程還包括結果驗證與假陽性控制、廣泛的病毒搜尋與汙染控制、汙染分析與風險評估，進而生成幾十種癌症型別的病毒關聯的大型網路，以表徵已知和新的病毒關聯。
△ 從腫瘤和非惡性樣本的WGS和RNA測序中識別和表徵病毒序列的工作流程
來源：Zapatka,Marc,Borozan,et al.The landscape of viral associations in human cancers[J].Nature Genetics, 2023.
作者：左錕瀾
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