在日常生活裡，我們的肝臟時刻兢兢業業地工作著，承擔著代謝、解毒等重要任務，守護著我們的身體健康。可有一種疾病卻能讓肝臟瞬間陷入危機，嚴重威脅生命，這就是急性肝衰竭（ALF）。它發病迅速，會導致肝細胞大量死亡，肝臟的再生能力也受到極大抑制。目前，急性肝衰竭的死亡率超過50%，由於缺乏有效的治療手段，許多患者只能在病痛中苦苦掙扎，尋找新的治療方案迫在眉睫。
近期，發表於Nat Commun的一項研究成果Dual-mode action of scalable, high-quality engineered stem cell-derived SIRPα-extracellular vesicles for treating acute liver failure為急性肝衰竭的治療開闢了新方向，給眾多患者帶來了新的希望。
研究人員在深入探索急性肝衰竭發病機制時發現，壞死性凋亡在其中扮演了關鍵角色。當受到炎症細胞因子刺激後，肝細胞會發生壞死性凋亡，這不僅會破壞細胞自身的結構，還會釋放出細胞內的物質，進一步加重炎症反應。更為棘手的是，壞死性凋亡的肝細胞會高表達一種名為CD47的蛋白，它就像一個“盾牌”，讓巨噬細胞難以識別並清除這些受損細胞。這些未被及時清除的壞死性凋亡細胞持續引發炎症，嚴重阻礙了肝臟的再生，使得病情不斷惡化。
針對這些問題，研究團隊研發出了一種創新的治療方法——利用表達訊號調節蛋白α（SIRPα）的細胞外囊泡（SIRP-EVs）來治療急性肝衰竭。接下來，讓我們詳細瞭解一下這項研究的關鍵成果。
研究人員透過構建多種急性肝衰竭動物模型，發現與正常肝臟相比，壞死性凋亡的肝細胞中CD47的表達顯著升高。這一發現意義重大，它揭示了CD47/SIRPα相互作用可能是治療急性肝衰竭的關鍵靶點，為後續的治療策略提供了重要的理論依據。
圖 1：CD47在壞死性凋亡肝細胞中的表達
在製備SIRP-EVs的過程中，研究人員利用3D生物反應器系統，成功實現了其大規模、高純度的生產。這些SIRP-EVs不僅保留了間充質幹細胞（MSCs）的特性，還攜帶了MSCs來源的蛋白質貨物，這對於發揮治療作用至關重要。
在功能特性方面，SIRP-EVs展現出了獨特的優勢。體外實驗表明，SIRP-EVs能夠選擇性地與表達CD47的細胞結合，而且結合能力呈劑量依賴性。與傳統的CD47抗體相比，SIRP-EVs不會引起紅細胞聚集等不良反應，安全性更高。體內實驗也證實，SIRP-EVs能夠優先在CD47高表達的受損肝臟組織中積累，這意味著它能夠精準地作用於病變部位。
圖 2：SIRP-EVs的綜合分析
最為重要的是，SIRP-EVs在治療急性肝衰竭方面效果顯著。在多種急性肝衰竭動物模型中，接受SIRP-EVs治療的動物，肝臟的損傷程度明顯減輕，肝毒性標誌物如AST和ALT的水平顯著降低。這表明SIRP-EVs能夠有效緩解肝臟損傷，促進肝臟功能的恢復。
同時，SIRP-EVs還能促進巨噬細胞對壞死性凋亡肝細胞的吞噬作用，減少肝臟中的壞死細胞數量，並且增強肝臟的再生能力，使更多的肝細胞能夠增殖修復受損組織。此外，SIRP-EVs還能降低促炎細胞因子IL-6的水平，減少中性粒細胞的浸潤，從而減輕肝臟的炎症反應。在預防肝纖維化方面，SIRP-EVs也展現出了一定的潛力，它能夠減少肝臟中的纖維組織增生，降低肝纖維化的風險。
圖 3：SIRP-EVs在急性肝衰竭模型中的治療效果
圖 4：SIRP-EVs在多種急性肝衰竭模型中的療效比較
這項研究成果為急性肝衰竭的治療帶來了新的曙光。SIRP-EVs透過阻斷CD47，增強了巨噬細胞對壞死性凋亡肝細胞的清除能力，同時傳遞了MSCs來源的蛋白質貨物，促進了肝臟的再生和修復。雖然目前這一成果還處於研究階段，距離廣泛應用於臨床還有一段距離，但它為醫學領域提供了全新的治療思路和方法。相信在科研人員的不懈努力下，未來這種創新療法能夠不斷完善，最終應用於臨床，為急性肝衰竭患者帶來更有效的治療方案，幫助他們擺脫病痛的折磨，重新迴歸正常生活。
參考文獻：
Kim S, Kim YK, Kim S, et al. Dual-mode action of scalable, high-quality engineered stem cell-derived SIRPα-extracellular vesicles for treating acute liver failure. Nat Commun. 2025;16(1):1903. Published 2025 Feb 23. doi:10.1038/s41467-025-57133-w
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