在呼吸內科領域，慢性阻塞性肺病（COPD）是極為常見的慢性肺部疾病，嚴重影響著全球眾多患者的生活質量與健康。據統計，全球約有6億人受其困擾，且發病率呈上升趨勢。當前，針對COPD的治療手段有限，尚無藥物能有效促進肺組織修復、逆轉病情進展，這使得尋找創新療法成為醫學領域的迫切任務。在這一背景下，發表於NPJ Regen Med的一項研究 Fibroblast-derived osteoglycin promotes epithelial cell repair 帶來了新的希望。
該研究聚焦於肺成纖維細胞分泌組，旨在尋找能夠促進肺泡上皮細胞修復的關鍵因子，以此為COPD等疾病的治療開闢新途徑。研究人員採用蛋白質組學引導的藥物發現策略，深入探索肺成纖維細胞分泌的各種因子，試圖從中找到具有治療潛力的“寶藏”。
研究結果令人振奮。首先，肺成纖維細胞來源的細胞外囊泡（EVs）和可溶性因子（SFs）對肺泡上皮細胞生長具有顯著的支援作用。在體外小鼠肺類器官模型實驗中，MRC5人肺成纖維細胞來源的EVs和SFs能顯著提高類器官的集落形成效率，且呈濃度依賴性，不過對類器官大小並無影響。
同時，它們還能有效抵消香菸煙霧提取物（CSE）對類器官形成的負面影響，增加肺泡型（SPC）類器官的數量。在來源於COPD患者肺組織的人源類器官實驗中，EVs和SFs同樣能提高集落形成效率，這充分表明其在促進上皮細胞修復方面的有效性，為後續研究奠定了堅實基礎。
接著，透過蛋白質組學引導的藥物發現策略，研究人員成功鎖定了骨甘蛋白（OGN）。在眾多潛在因子中，OGN脫穎而出，展現出強大的促進類器官形成的能力，與對照組相比，它能使類器官形成數量增加約75%。進一步研究發現，OGN在肺組織中的表達受香菸煙霧影響顯著。在小鼠實驗中，暴露於CSE的小鼠肺組織以及長期暴露於香菸煙霧的小鼠，其OGN表達均明顯下降。在人體研究中也發現，當前吸菸者肺組織中OGN蛋白表達低於非吸菸者，這一結果暗示了吸菸與OGN表達之間的緊密聯絡，也為COPD的發病機制研究提供了新線索。
隨後，研究人員深入探究了OGN對肺泡上皮細胞的作用。結果顯示，OGN能促進肺泡上皮祖細胞的啟用，在多種實驗模型中都展現出良好的效果。在小鼠肺類器官實驗中，OGN不僅能促進類器官生長，還能在CSE存在的情況下維持其再生效果，增加SPC類器官的比例。在人體COPD IV期類器官實驗中，OGN治療同樣能提高集落形成效率，且不影響類器官直徑。此外，在小鼠肺切片實驗中，OGN能有效預防彈性蛋白酶誘導的肺組織損傷，這一系列實驗充分證明了OGN在支援肺泡上皮修復方面的巨大潛力。
更值得關注的是，OGN的活性片段（富含亮氨酸重複區域4-7）同樣具有強大的功能。它能像全長OGN一樣，促進小鼠和人源類器官的形成，提高集落形成效率。在彈性蛋白酶誘導的小鼠肺損傷模型中，該活性片段能顯著減輕肺損傷，改善肺功能，包括增加用力呼氣流量（FEF0.2）、提高用力肺活量（FVC）等關鍵指標。這一發現為開發基於OGN活性片段的治療藥物提供了有力依據。
從機制上看，轉錄組分析表明，OGN可增強上皮細胞的活性氧（ROS）防禦機制，上調與糖酵解、氨基酸生物合成等相關的通路，同時促進鐵的攝取和轉運。此外，OGN還能增強上皮-成纖維細胞間的訊號傳導，上調成纖維細胞中Fgf7、Fgf10和Hgf等生長因子的表達，這些生長因子對肺泡上皮細胞的增殖和存活至關重要，進一步解釋了OGN促進上皮細胞修復的內在機制。
總的來說，這項研究揭示了肺成纖維細胞分泌的OGN及其活性片段在肺泡上皮細胞修復中的關鍵作用，為COPD等慢性疾病的治療提供了極具潛力的新方向。雖然目前還處於研究階段，但相信在未來，基於這些發現開發的治療方法有望為廣大患者帶來新的希望，改善他們的生活質量，減輕疾病負擔。讓我們共同期待醫學領域在這一方向取得更多突破，為人類健康事業作出更大貢獻。
參考文獻：
van der Koog L, Woest ME, Gorter IC, et al. Fibroblast-derived osteoglycin promotes epithelial cell repair. NPJ Regen Med. 2025;10(1):16. Published 2025 Mar 25. doi:10.1038/s41536-025-00404-3
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