菠蘿說
在中國，肺癌發病率及死亡率都排名第一，但也是突破性前沿成果最多的一個領域，每年都有新的希望。上次做2023年10大癌種進展分享時，就有人問為啥沒有肺癌，那今天就特別邀請了四位中國肺癌的頂尖大咖：陸舜教授、李峻嶺教授、張蘭軍教授、常建華教授給大家分享他們心目中最重要的一些突破！
大家加油！
肺癌圍術期免疫治療
突破性進展
陸舜
上海交通大學附屬胸科醫院主任醫師
上海市肺部腫瘤臨床醫學中心主任
2023年是非小細胞肺癌（NSCLC）圍術期免疫治療（手術前和手術後都使用免疫治療）取得飛速進展的一年，為肺癌患者帶來治癒新希望。對我國肺癌患者來說，最具影響力的應是NEOTORCH研究。
結果顯示，與單純化療組相比，特瑞普利單抗聯合化療可顯著延長無事件生存期，讓疾病復發、進展或死亡風險降低60%。此外，特瑞普利單抗聯合化療組的主要病理緩解（MPR）率和完全病理緩解（pCR）率較單純化療組分別提升近6倍和25倍，並且為可切除3期NSCLC患者帶來近10%的手術率提升，且未增加患者手術風險，高達96%的患者實現R0切除。基於該研究的優異結果，國家藥品監督管理局年底正式批准特瑞普利單抗聯合化療的圍手術期治療。
除了NEOTORCH研究，2023年其他幾項免疫藥物的圍術期相關研究，如Keynote671，AEGEAN ，CheckMate 77T和Rational-315等，也都有積極的資料更新。隨著圍術期免疫治療的成功研究越來越多，早中期可切除NSCLC的治療格局發生了重要變化，也拓展了肺癌免疫治療的適用人群，尤其給中國廣大3期NSCLC患者帶來長期生存希望和更好的生活質量。
可手術非小細胞肺癌
圍術期免疫治療
張蘭軍
中山大學腫瘤醫院主任醫師
胸科主任導師、肺癌首席專家
2023年，肺癌在圍手術期免疫治療領域取得了巨大進展。2022年CheckMate816研究釋出了第一個關於術前新輔助免疫治療的證據，而2023年公佈結果的多項III期臨床試驗，則大多采取了“新輔助-手術-輔助”的三明治式治療模式，不斷改寫當下NSCLC治療格局。
在KeyNote-671研究中，與化療相比，帕博利珠單抗聯合化療組提高了近3倍的病理緩解率（30.2% vs 11%）以及超4倍的完全病理緩解率 （18.1% vs 4.0%），顯著提升患者2年無進展生存率（62.4% vs 40.6%）。
同樣使用PD-1抑制劑，CheckMate-77T研究在2023年ESMO會議上公佈了最新研究結果。與接受單純新輔助化療的患者相比，接受圍手術期免疫治療的患者，疾病進展風險降低了42%。
2023年ASCO大會報道的Neotorch研究結果，證實了國產PD-1抑制劑同樣有著良好的療效。免疫治療組中有近一半的患者（48.5%）取得了主要病理緩解，而這一比例在化療組中僅為8.4%。
2023年10月，AEGEAN研究在《新英格蘭醫學雜誌》發表，為圍手術期PD-L1抑制劑的使用提供了首個證據，免疫治療組和化療組的中位無進展生存時間分別為“未達到”和25.9個月（HR，0.68; P=0.004）。自此，PD-1和PD-L1抑制劑在肺癌圍手術期治療中的確證性試驗正式完成。
雖然肺癌的圍手術期治療取得了重大的突破，但是在未來，如何進一步篩選免疫治療獲益人群，根據前期治療反應個體化制定術後輔助治療方案，以及如何透過聯合其他治療手段進一步提升圍手術期免疫治療效果，仍有待更多研究結果提供更為充分的循證醫學證據。
李峻嶺
國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院主任醫師
肺癌，特別是非小細胞肺癌（NSCLC），是我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。傳統上，治療早中期肺癌的主要方法是手術治療，通常還需要術後的內科治療和放療。然而，隨著醫學科技的進步，基於分子檢測的精準治療為肺癌患者帶來了新的希望。
近年來，針對肺癌的治療已經取得顯著進展。尤其是對於IB至IIIA期非小細胞肺癌患者，如果他們攜帶特定的基因突變，如EGFR敏感突變或ALK基因重排，那麼他們將有更多治療選擇和更好的生存前景。
ADAURA研究是一項重要的III期臨床試驗，它評估了完全切除術後的IB至IIIA期EGFR突變陽性（Ex19del或L858R）NSCLC患者使用奧希替尼的療效和安全性。研究結果表明，與安慰劑相比，奧希替尼作為輔助治療（不論是否接受過輔助化療）顯著延長了無病生存期和總生存期。這一發現標誌著針對特定基因突變的靶向治療在肺癌治療中的重要地位。
另一個突破是ALINA研究，這是第一個在術後輔助治療中使用ALK抑制劑並取得陽性結果的III期臨床研究。該研究納入了可切除的IB (≥4cm)-IIIA期ALK陽性非小細胞肺癌患者。相較於傳統化療，輔助阿來替尼治療後的無病生存期（DFS）顯示出統計學上顯著且具有臨床意義的改善。此外，輔助阿來替尼治療的毒性是可以耐受的，且符合阿來替尼已知的安全性特徵。
免疫治療聯合化療
非小細胞肺癌圍術期治療模式探索
常建華
國家癌症中心南方中心/中國醫學科學院腫瘤醫院深圳醫院主任醫師、內科主任
近年來，對於免疫治療聯合化療在NSCLC圍術期治療模式的探索獲得了很多成果。2023年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會公佈的幾項研究結果，引起了學界的廣泛關注和討論。
CheckMate-77T研究是免疫聯合化療對比單純化療用於可切除NSCLC圍術期治療的III期臨床研究。試驗組採用4個週期的免疫聯合化療新輔助治療後手術，術後免疫單藥輔助治療至多1年，主要研究終點是EFS。
研究結果顯示，主要研究終點mEFS，試驗組尚未達到，對照組為18.4個月，HR為0.58（0.42-0.81）,具有顯著統計學差異(p=0.00025)。從EFS的亞組分析看，III期患者比II期患者獲益更加顯著（HR：0.51 vs 0.81）；鱗癌比腺癌獲益更加顯著（HR：0.46 vs 0.72）；PD-L1高表達患者EFS獲益更加顯著，HR為0.26（PD-L1≥50%）vs 0.73（PD-L1＜1%）。免疫聯合化療組顯著提高了pCR和MPR率，試驗組pCR達25.3%（vs 對照組4.7%），試驗組MPR達35.4%（vs 對照組12.1%），免疫聯合化療組達到pCR的患者EFS更長。而且，與未接受輔助治療相比，接受術後輔助治療進一步延長了患者的EFS。表明免疫聯合化療新輔助-手術-術後輔助免疫治療模式比傳統手術能有效提高患者無事件生存率。
對於如何在術前預測手術的pCR和MPR率，ESMO報道了AEGEAN研究釋出的ctDNA檢測結果。
AEGEAN研究採集了特定時間節點（包括新輔助治療的每個治療週期之前和手術前）的血漿樣本，透過全基因組測序鑑定突變，評估樣本ctDNA在新輔助治療期間的變異等位基因分數（VAF）和動態變化情況，並探索了ctDNA清除與pCR或MPR水平的關聯。
在新輔助治療的每個週期，度伐利尤單抗治療組的ctDNA清除率都高於對照組；到手術前，兩組的ctDNA清除率分別為66%和41%。在C2D1時，達到ctDNA清除的患者相較於未達到ctDNA清除的患者有更高的pCR率（實驗組：50.0%VS15.1%；對照組：14.3%VS3.1%）和MPR（實驗組：66.7%VS35.8%；對照組：38.1%VS12.5%）。在基線時ctDNA陽性的患者中，所有達到pCR和>90%和達到MPR的患者在C4D1時都實現了ctDNA清除。
結果表明，在新輔助治療早期達到ctDNA清除的患者有望實現更高的pCR和MPR，提示ctDNA清除率可作為潛在的早期緩解生物標誌物。相較於單純新輔助化療，度伐利尤單抗+化療的新輔助方案能夠實現更高的ctDNA清除率，有助於達成深度緩解。
感謝各位專家的解讀，無論免疫還是靶向治療都有很多好訊息。相信越來越多肺癌都不再會是絕症，菠蘿也會繼續和大家分享，帶來陪伴和希望~
致敬生命！
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