陳功
中山大學腫瘤防治中心主任醫師、結直腸科副主任
中國臨床腫瘤學會（CSCO）副秘書長、結直腸癌專委會副主任委員
2023年，我們重點關注結直腸癌（CRC）診療進展包含三個方面：
1：根治性治療後透過MRD（微小殘留病灶）檢測來評估預後風險並干預；
2：早期疾病圍手術期治療進展：基於MSI/MMR狀態的新輔助治療策略；
3：轉移性結直腸癌基於標誌物檢測/臨床精細分層的精準醫學實踐。
預後風險評估進展：MRD
MRD（Minimal Residual Disease/Molecular Residual Disease）領域越來越多的臨床研究表明，MRD技術對結直腸癌輔助治療決策的指導意義漸趨明朗。
里程碑式研究CIRCULATE JAPAN GALAXY（使用基於tumor-informed ctDNA突變的MRD個性化檢測技術SigNatera®）在2023 ESMO年會繼續更新隨訪資料，進一步夯實MRD預後價值，以及MRD對II/III期結腸癌術後輔助治療價值的預測（觀察性資料）：術後MRD陰性者，輔助化療難以獲益；MRD陽性者，輔助化療獲益明顯。
在前瞻性干預性研究領域，繼2022年DYNAMIC II研究則首次證實可基於MRD 狀態對II期結腸癌術後實施個性化“加減法“輔助治療決策：MRD陰性者單純觀察（減法），僅治療MRD陽性患者（而且治療強度增強，“加法”）。2023年該領域的研究不多，僅在2023 ESMO年會報道的歐洲II期小樣本PEGASUS研究（使用基於ctDNA檢測突變+甲基化的MRD檢測技術Guardant Health Lunar1.2®）中，針對高危II期和III期結腸癌，根治術後基於MRD狀態，動態實施“加減法”干預：MRD陽性者先給於3個月CAPOX化療，如果MRD依然陽性，更換為FOLFIRI化療，可以使46%的陽性MRD轉陰並維持無瘤狀態，開創性提出了“血漿轉化治療”（SeroConversion）的概念。
目前，MRD面臨的最大問題依然是檢測技術的標準化和規範化。2023年我們團隊完成的I~IV期結直腸癌前瞻性觀察性研究（基於tumor-informed ctDNA突變的MRD個性化檢測技術燃石朗微®），在術前/術後30天的ctDNA陽性率是最接近CIRCULATE JAPAN GALAXY研究資料的，隨著越來越多的研究資料披露，我個人相信基於tumor-informed ctDNA突變的個性化檢測技術是結腸癌MRD的未來方向。
早期疾病圍手術期治療進展：
基於MSI/MMR狀態的新輔助治療策略
從全球以及國內範圍來看，2022 年區域性進展期 CRC圍手術期治療最大的進展和轉變就是新輔助治療策略需要基於 MMR/MSI 狀態來制定，到了2023年度，該策略進一步得到夯實：CSCO指南、NCCN指南、中國衛健委結直腸癌診療規範、CACA整合指南均推薦這一策略。
對於MSI-H腫瘤（免疫治療的“熱腫瘤”），2023年越來越多的證據顯示不論是結腸癌還是直腸癌，均能從PD-1單抗新輔助免疫治療中得到更顯著的治療獲益，我們中心完成的信迪利單抗單純免疫治療用於MSI-H區域性晚期直腸癌新輔助治療，取得了75%的CR率（cCR+pCR）,結合2022年MSKCC的類似研究，考慮到直腸癌患者對功能的要求，新輔助免疫治療成為各大指南優先推薦的治療模式；而對於II/III期的MSI-H結腸癌，新輔助免疫治療的探索依然如火如荼，荷蘭的NICHE 3研究，開始探索更加高效、低毒的新輔助免疫治療模式：PD-1單抗nivolumab + LAG3單抗relatlimab，I期研究19例患者取得了79%的pCR率（病理完全緩解），而安全性則較既往的PD-1單抗+CTL-A4單抗“雙免”更好；
因此，計劃行新輔助治療的所有結直腸癌患者均應在治療前明確 MMR/MSI 狀態，對於 MSI-H 者，推薦行免疫治療，從而提供最佳療效及“非手術治療”策略，為部分患者更好保全器官功能。
而對於MSS/pMMR腫瘤（免疫治療的“冷腫瘤”），2023年術前治療最大進展為區域性進展期直腸癌（LARC，locally advanced rectal cancer）。LARC的治療進入腫瘤學效果（療效）和功能並重的時代，傳統“三明治”治療（CRT-TME-術後化療）模式的利弊凸顯，該模式可以顯著降低區域性複發率，但卻沒能改善遠期生存，最近5年來，LARC術前治療呈現為“多模式並存”現象，在“療效”和“功能”兩大治療目標指引下，分別開展“加法策略”（一般為了提高療效）和“減法策略”（一般為改善功能）來最佳化術前治療；2023年，LARC術前治療在“加法”和“減法”方面均取得了突破性進展：
加法方面，在術前短程放療基礎上聯合PD-1單抗免疫治療，顯著提高了pCR率；2023ESMO年會公佈的武漢協和醫院張濤教授團隊完成UNION研究，針對II/III期pMMR型LARC，採用短程放療（SCRT）聯合等候期2程CAPOX化療+2程PD-1單抗（卡瑞麗珠單抗）免疫治療，然後TME手術，pCR率高達39.8%，而對照組長程同步放化療（CRT）聯合等候期2程CAPOX化療，然後TME手術，pCR率15.3%；pCR的增加具有顯著性。而同期公佈的復旦大學腫瘤醫院章真教授團隊的類似研究TORCH，類似人群，SCRT聯合6程CAPOX化療+6程PD-1單抗免疫治療，然後TME手術或cCR後W&W，主要終點CR率（含pCR+>1年的cCR）高達55.8%；這些資料提示在MSS型“冷腫瘤”的免疫微環境調節上，也許短程放療和長程同步放化療的效應是不一樣，值得進一步探索；目前的資料來看，從增加pCR的角度看，SCRT要更具優勢；
減法方面，部分區域性復發危險度（ESMO指南分類法）不高的患者，迎來了“去放療”術前治療新模式：單純化療替代放化療。LARC是一個非常寬泛的概念，從TNM分期的角度看，囊括了從IIa到IIIc期的6個亞組人群，傳統指南均推薦單一治療模式：“三明治”式，即術前CRT+TME手術+術後輔助化療；而術前放療對於低位直腸切除術後的功能（肛門括約肌功能、泌尿功能、性功能）影響是比較大的，因此，業界（尤其是外科）一直在探索能否行“減法治療”，對於部分LARC患者去除術前放療而使用對功能影響較小的單純化療來替代。
2023年ASCO公佈的北美PROSPECT是該領域最重要的研究，入組物件為區域性危險度不高的LARC（基線可行保肛手術且非T4且非N2），使用3個月FOLFOX單純化療對比標準CRT，主要生存終點5年DFS達到非劣效性，區域性複發率、OS也未見顯著差別，基於該研究，NCCN直腸指南也改變了推薦。
2023 ESMO年會上公佈另外一項類似的中國研究，我中心丁培榮教授團隊完成的CONVERT研究，總體設計類似PROSPECT（3個月CAPOX對比CRT），但入組人群裡有40%左右的低位患者（距肛緣<5cm，保肛率86%）、25%左右的T4患者以及10%左右的側方淋巴結陽性患者，這是與PROSPECT不同的入住標準；最終CONVERT研究為陰性，主要終點3年無區域性復發生存率的非劣效性未能達成（但數值上較接近，單純化療組96.3%對比CRT組的97.4%），分析兩個研究的人群特徵及結果，也許正是CONVERT入組人群中納入的這些距肛緣5cm以下、cT4，尤其是側方淋巴結陽性的患者（在ESMO指南危險度分類裡屬於very bad組），最終導致陰性研究結果；因此，對於符合PROSPECT入組標準的那部分LARC，也即基線可以保留肛門括約肌功能（即可行保肛術）且排除了T4（尤其MRF陽性）、排除了N2（尤其是側方淋巴結陽性）的患者，推薦單純新輔助化療替代傳統的放化療，然後TME手術；化療退縮不理想（<20%）者才考慮挽救性術前CRT後再TME手術；
2023年度，II/III期結腸癌術後輔助唯一也是最大樣本的輔助治療研究ASCOLT（阿司匹林用於術後輔助治療）折戟沉沙，未能達到優效性研究終點，但觀察到阿司匹林組有改善生存的趨勢，值得後續生物標誌物分析找出獲益的該亞組人群，極有可能是伴有PIK3CA突變的亞組。
mCRC：基於標誌物檢測/臨床精細分層的精準醫學實踐
對於晚期/轉移性結直腸癌來說，2023年度最大的進展依然體現在基於標誌物精準檢測的精準醫學臨床實踐。
整個mCRC的一線治療分為三個群體：MSI-H；MSS 左半且RAS/BRAF野生；MSS 右半或RAS/BRAF突變型;
對於 MSI-H mCRC（也許可以推廣至POLE/POLD致病性突變mCRC），最佳治療策略為基於免疫檢查點抑制劑為主的免疫治療，已經成為國內外指南一致推薦的方案。2023年更新的KN177長期隨訪後的5年OS結果顯示，一線PD-1單抗免疫治療的OS是一線兩藥化療+靶向治療組的2倍（77.5對比36.7月），儘管對照組有60%的患者後線交叉接受免疫治療；這些結果進一步夯實MSI-H mCRC的標準一線治療應該為免疫治療；
而對於不適合免疫治療的MSS或pMMR型mCRC，一線治療主要解決兩個問題：
首先是靶向藥物選擇問題，原發瘤左半且 RAS/BRAF 雙野生（HER2 不擴增）mCRC，一線靶向藥物是優選EGFR單抗（西妥昔單抗、帕尼單抗）還是VEGF單抗（貝伐珠單抗）；其次，和靶向藥物配伍的化療強度問題，是優選三藥mFOLFOXIRI還是兩藥（FOLFOX或FOLFIRI）；
該領域2023 年最大的進展是來自荷蘭的前瞻性臨床研究CAIRO-5，針對初始不可切除、僅侷限於肝臟的mCRC（中位肝轉移數目12，數目範圍7-24個），進行轉化治療，分兩個佇列，佇列1，原發瘤左半且 RAS/BRAF 雙野生，兩藥化療+EGFR單抗（帕尼單抗）對比兩藥化療+VEGF單抗（貝伐珠單抗）；佇列二，RAS/BRAF突變或原發瘤位於右半，三藥化療mFOLFOXIRI+貝伐珠單抗對比兩藥化療+貝伐珠單抗。
CAIRO-5研究最終結果顯示：
1.不管何種治療模式，只要轉化成功，獲得手術R0或NED機會，生存提高1倍以上，因此，對這些中位轉移數目>10個的mCRC肝轉移患者，要積極實施轉化治療並爭取R0切除或NED；
2.進一步驗證了既往的觀點：RAS/BRAF野生型左半mCRCLM，轉化治療應該首選EGFR單抗，轉化成功者生存獲益較貝伐珠單抗轉化成功者明顯延長；只有存在EGFR單抗禁忌症或藥物不可及時，才考慮選擇貝伐珠單抗。而且，在手術流程安排上，EGFR單抗無需術前暫停6周，也較貝伐珠單抗更符合臨床實踐的要求；而對於右半或突變型mCRC，只要身體允許，mFOLFOXIRI+Bev是最佳的轉化治療方案，能顯著增加轉化成功率，惠及更多患者。
而另一項來自我中心李宇紅教授團隊的TRICE研究則提示，對於左半RAS/BRAF野生型mCRC肝轉移，三藥mFOLFOXIRI+西妥昔單抗相較兩藥化療mFOLFOX6+西妥昔單抗用作轉化治療，並未能進一步提高療效，結合2022年報道的類似研究TRIPLETE，提示大多數的該類患者，屬於EGFR通路依賴型腫瘤，治療上EGFR單抗是最重要的，在其基礎上增加化療強度並不能進一步提高療效。
對於 mCRC 後線的精準治療主要涉及KRAS G12c、HER-2、BRAF V600E等相關特殊基因突變。與2022年度相比，沒有大的變化，只是出現了更多資料，不再贅述。
總的來說， 2023 年轉移性結直腸癌（mCRC）所有的進步和臨床研究的開展的核心都是基於標誌物檢測/臨床精細分層的精準醫學實踐。