糖酵解（glycolysis）是細胞從糖中獲取能量的主要代謝途徑。長久以來，科學家們認為癌細胞主要依賴糖酵解來獲得能量，這一現象被稱為沃伯格效應（Warburg effect）。然而，最新的研究表明，癌細胞比我們想象的更加靈活，即使在糖酵解被阻斷的情況下，它們也能透過呼吸鏈獲取能量而生存。
近日，一篇發表在國際雜誌Nature Metabolism上題為“Targeting aldolase A in hepatocellular carcinoma leads to imbalanced glycolysis and energy stress due to uncontrolled FBP accumulation”揭示了一個令人興奮的新發現。德國癌症研究中心的研究團隊發現，當阻斷一種名為醛縮酶A（aldolase A）的酶的功能時——這種酶參與了糖酵解過程中的關鍵步驟——肝癌細胞會經歷所謂的“能量壓力”，停止分裂活動。研究人員不僅在小鼠肝癌細胞中驗證了這一點，還在多種人類癌細胞系中得到了相同的結果。
有趣的是，當研究人員嘗試阻斷糖酵解早期階段的一個步驟——即葡萄糖-6-磷酸異構酶的作用時，這對癌細胞的生長似乎並沒有影響。Schulze博士解釋道，“雖然糖酵解路徑本身不是必須的，但糖酵解酶醛縮酶對肝癌細胞來說卻是不可或缺的。”這聽起來可能有些矛盾，因為通常情況下，阻止這些酶應該會抑制糖類的降解。
然而，深入探究糖酵解的生化步驟後，科學家們發現這條代謝路徑可以分為兩個部分：首先，細胞需要投入能量生成高能中間產物果糖-1,6-二磷酸（fructose bisphosphate）。醛縮酶A在這個過程中扮演著獨特且易受影響的角色，無論腫瘤的基因型或環境條件如何。
ALDOA能在糖酵解過程中表現出獨特的易感性，且與腫瘤基因型和環境條件無關
如果醛縮酶A被關閉，果糖-1,6-二磷酸就會在細胞內堆積，其中儲存的能量無法被利用。這意味著細胞不能繼續進行正常的能量獲取步驟，反而使糖酵解從一個產生能量的過程變成了消耗能量的過程。更糟糕的是，缺乏能量會進一步刺激果糖-1,6-二磷酸的生成，形成惡性迴圈，最終導致能量消耗超過能量生產。對於肝癌細胞而言，這會導致嚴重的能量短缺、細胞週期停滯以及腫瘤生長受到抑制。
Snaebjornsson教授補充說：“透過關閉醛縮酶A的功能，我們不僅能阻斷糖酵解產生的能量，還能阻止細胞轉向其他代謝途徑，因為能量被困在果糖-1,6-二磷酸中。”因此，靶向抑制醛縮酶A或許成為了一種對抗癌細胞的新策略。儘管目前可用的醛縮酶A抑制劑僅限於實驗用途，尚未作為藥物批准使用，但研究人員正在測試其作為癌症治療的潛力。
值得注意的是，即使只是輕微降低醛縮酶A的活性也足以讓癌細胞陷入“能量陷阱”。正常細胞由於攝入的葡萄糖較少，產生的富含能量的果糖-1,6-二磷酸也相對較少，因此能夠承受這種情況。換句話說，沃伯格效應成為了癌細胞的一個致命弱點，使其對醛縮酶A的阻滯變得敏感。深入理解腫瘤代謝有望為開發創新性癌症治療方法鋪平道路，特別是那些能夠針對癌細胞代謝弱點而不損害健康細胞的療法。
總之，這項研究表明，透過靶向醛縮酶A以誘導糖酵解失衡，可能是克服癌細胞內在代謝靈活性的獨特機會。
參考文獻：
Snaebjornsson, M.T., Poeller, P., Komkova, D. et al. Targeting aldolase A in hepatocellular carcinoma leads to imbalanced glycolysis and energy stress due to uncontrolled FBP accumulation. Nat Metab (2025). doi：10.1038/s42255-024-01201-w
點選下方「閱讀原文」，前往生物谷官網查詢更多生物相關資訊~