癌細胞如何在化療中存活？科學家終於揭開謎底！

Bringing medical advances from the lab to the clinic.

關鍵詞：葡萄糖；癌細胞；腫瘤微環境；Nature Metabolism

葡萄糖是細胞引擎的燃料。它為細胞的功能提供能量，並作為合成各種必需生物分子的原材料，包括DNA和RNA的糖骨架。它對身體內所有細胞的生長和增殖至關重要，包括癌細胞。然而，癌細胞依然能在其周圍環境–腫瘤微環境嚴重缺乏葡萄糖的情況下迅速增殖。

11月26日，紐約大學Langone醫學院的研究人員在Nature Metabolism 期刊發表了一項新研究Glucose limitation protects cancer cells from apoptosis induced by pyrimidine restriction and replication inhibition。

報告稱，在某些化療藥物的作用下，癌細胞重新調整其代謝，使其能夠利用葡萄糖缺乏的腫瘤微環境為自己帶來優勢，從而逃避死亡。

該研究展示了癌細胞如何應對低葡萄糖腫瘤微環境的影響，以及這些代謝變化如何減少化療的效果，有助於我們更好地理解腫瘤微環境對癌細胞生長和存活的影響，將能夠指導靶向治療的開發，並預測在特定條件下藥物的反應。

(如需原文，加healsana並備註20241126NM)

主要研究結果

為了快速增殖，癌細胞需要迅速合成DNA和RNA，這需要足夠的嘌呤和嘧啶。

在分析了在高葡萄糖或低葡萄糖環境中培養的T細胞白血病細胞系中3,000個基因的表達水平後，Possemato及其團隊發現：參與嘧啶合成的基因在低葡萄糖環境中表達較低。

研究人員驚訝地發現，在這兩種葡萄糖條件下，細胞的生長速率相似，暗示它們使用了相同水平的核苷酸。

為了理解這一意外的現象，作者在高葡萄糖培養基中藥理學地抑制了嘧啶合成，觀察到這些細胞無法增殖，並且停滯在DNA複製階段。

這些癌細胞還表達了大量導致DNA斷裂和細胞死亡的蛋白質，最終在治療下死亡。

然而，當研究人員在低葡萄糖培養基中抑制嘧啶合成時，癌細胞顯示出高水平的DNA合成，並且沒有DNA斷裂或細胞死亡的跡象。一旦去除抑制劑，這些細胞開始增殖。

圖1. 以代謝為重點的CRISPR篩選揭示了癌細胞在低葡萄糖環境中對嘧啶生物合成基因喪失的耐藥性

癌細胞在低葡萄糖環境中的生存是有條件的。

只有當研究團隊將其暴露於化療藥物（如raltitrexed，一種透過抑制DNA複製治療晚期結腸癌的藥物）時，癌細胞才逃脫死亡。
當他們使用損傷DNA或靶向核酸複製過程其他步驟的藥物時，葡萄糖限制不再是優勢，癌細胞會死亡。

在正常條件下，缺乏嘧啶的細胞將無法分裂，最終會死亡。

作者假設，儘管嘧啶合成途徑中的基因被抑制，但低葡萄糖水平有助於癌細胞保持足夠的嘧啶池。尿苷三磷酸（UTP），一種嘧啶尿苷的形式，可以轉化為其他嘧啶，如胞苷三磷酸（CTP）。透過替代途徑，細胞還可以利用UTP合成尿苷二磷酸（UDP）-葡萄糖，這是糖原合成和其他生化過程中的重要組成部分。Possemato及其團隊觀察到，在高葡萄糖和嘧啶合成抑制劑的共同作用下，細胞將UTP轉化為UDP-葡萄糖，而非CTP。

然而，在葡萄糖限制下，他們觀察到UDP-葡萄糖水平較低，暗示在抑制上游酶的情況下，細胞儲存了嘧啶。

圖2. 低葡萄糖對抑制新生嘧啶合成的後果具有保護作用

除了保持細胞嘧啶池的完整性外，低葡萄糖水平還防止了Bcl-2相關X蛋白（Bax）和Bcl-2拮抗殺傷因子1（Bak）這兩種關鍵細胞死亡途徑調控蛋白的啟用，從而確保癌細胞在營養匱乏的環境中生存。

圖3. 低葡萄糖介導的癌細胞對嘧啶核苷酸耗竭後果的保護作用

編者按：

研究結果解釋了直到現在關於腫瘤微環境代謝變化如何影響化療的未解之謎：低葡萄糖減緩了尿苷核苷酸的消耗和枯竭，減少了癌細胞生長所需的能量，抑制了隨之而來的細胞凋亡或死亡。

這些發現有助於開發防止癌細胞在低葡萄糖腫瘤微環境中存活的化療治療方法，還可以幫助分析患者腫瘤在與葡萄糖耗竭策略聯合使用時如何響應特定藥物。

Reference：

Nam, M., Xia, W., Mir, A.H. et al. Glucose limitation protects cancer cells from apoptosis induced by pyrimidine restriction and replication inhibition. Nat Metab (2024). https://doi.org/10.1038/s42255-024-01166-w

編輯：Amber Wang，微訊號：Healsana；加好友請註明理由。助理：ChatGPT

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