原文作者：Amber Dance

Paulsson是美國哈佛大學醫學院的微生物學生物物理學家。即使在神志不清的時候，他對醫生確定不了引發這些神秘感染的微生物仍感到頗為震驚。醫生們當時做了一些猜測，並檢測了其血液中可能的致病菌的基因。但是任何一種檢測都無法查出全部的細菌感染。一些檢測甚至直到Paulsson病情好轉幾周後才出結果。即便如此，這些檢測均未能證實他此次嚴重的感染到底是何種病原體所致。

Paulsson認為他正在研發的一些用於微生物研究的檢測工具可能對此有所幫助。於是他在離開醫院的那天就聯絡了同事想辦法。最後他們推動了一個價值1.04億美元的研究專案，目標高屋建瓴：進一步瞭解細菌如何逃避藥物殺傷，開發新的候選抗生素，並以有效且經濟的方式對感染和抗菌藥物耐藥性進行診斷。這個專案名為“透過變革性解決方法戰勝抗生素耐藥性（DARTS）”，於2023年啟動，是美國衛生高階研究計劃署（ARPA-H）的首批重大研究舉措之一。

近一個世紀以前青黴素被發現，隨後湧現了一批源自土壤微生物（特別是放線菌）的抗生素。這些藥物曾一度幫助人類與細菌感染作戰。

但這個寶庫很快開始枯竭，後來能從微生物中發現的抗菌化合物種類越來越少。與此同時，細菌對目前正在使用的抗菌藥物也產生了耐藥性。現如今，大多數新型抗生素僅僅是某一已知抗生素的變體，在細菌對其耐藥出現之前只能使用幾年——這不僅限制了藥物的療效，而且使得製藥公司研發抗生素得不償失。“我們必須不停奔跑，只為留在原地。”美國東北大學的微生物學家Kim Lewis說。

香港大學的化學生物學家孫紅哲認為在他所在的地區，“預計下一次傳染病大流行很可能是抗生素耐藥性危機”。事實上，一場全球性危機已然發生。根據《柳葉刀》發表的一項研究，2019年全球約有127萬人死於耐藥菌感染，使得耐藥菌感染成為一大主要死亡原因[1]。根據英國政府2014年委派的一個專家組的資料，到2050年，這樣的感染每年可能造成多達1000萬人死亡[2]。

Paulsson、Lewis和Sun等人試圖讓人類在對抗致病菌的軍備競賽中重獲優勢。一些科學家旨在利用人工智慧（AI）和其他方法加快研發新型抗生素，或幫助抗生素更好發揮作用的輔助分子。其他一些科學家則希望減緩抗生素耐藥性在微生物中的出現和傳播速度。

研究人員目前持樂觀態度，認為多措並舉可以幫助扭轉局勢（見“創新差距”）。《自然》在本文中介紹了科學家們目前採用的五種策略。“我們可能正在進入一個新的時代，發現新型抗生素的速度能快過細菌耐藥性的進化。”加拿大麥克馬斯特大學的微生物學家Jonathan Stokes說。

例如目前一般用廣譜抗生素來治療萊姆病，但這類抗生素會損害人體的健康微生物組，並促使細菌產生耐藥性。引起萊姆病的病原體是伯氏疏螺旋體（Borreliella burgdorferi），當Lewis小組尋找可以特異性殺死該病原體的放線菌源性化合物時，他們重新發現了一種名叫潮黴素A的藥物。禮來製藥公司的研究人員曾於1953年首次注意到了該藥物，它會干擾細胞內製造蛋白質的細胞器——核糖體[3]。但該藥物以往不算有效，因為大多數微生物不攝入它。然而，伯氏疏螺旋體具有一種獨特的表面蛋白，可以使潮黴素A進入螺旋體[4]。Lewis說，該藥物現在正由美國加利福尼亞州的 Flightpath Biosciences公司開發，相關的早期臨床試驗也正在進行中。

歷史上看，微生物學家一直在少數幾種容易在實驗室培養的細菌的產物中找尋抗生素，這也意味著很多其他化合物可能被忽略了。Lewis及其合作者曾首次發明了一種新方法用以培養某些較難培養的微生物，利用這一方法他們發現了一種稱為teixobactin的抗生素[5]。該藥物可以粘附在細菌細胞壁的前體分子上，阻止它們組裝[6]。

Lewis與他人共同創立了一家名為Novobiotic的公司，該公司位於美國劍橋市，旨在從過往被認為不可培養的菌種中研發teixobactin和其他抗生素。Lewis說，Teixobactin正在動物體內進行最終的毒性檢測試驗，可能很快就會進入人體試驗階段。

而就他後續工作而言，Lewis正在領導DARTS的藥物發現部門，該部門立足於Paulsson等人研發的微流體晶片技術。該晶片所包含的數百萬個可容納細菌的微通道，全部整合在一個約2.5釐米見方的裝置上。Lewis說，透過將其與強大的自動顯微鏡相結合，研究人員可以觀察單個病原微生物的生長和分裂，而且可以將這些病原微生物與可能產生抗生素、從而削弱或殺死病原的土壤細菌放在一起。

這項技術有望大大縮短識別可供後續開發的抗生素的時間。“這種方法可以讓我們快上十倍。”Paulsson說。

許多動物蛋白具有抗菌活性，這一點正是de la Fuente所希望利用的。他利用AI來識別短鏈蛋白或肽，來自於現代人類和已滅絕的人類，以及其他已滅絕的動物（包括長毛猛獁象和巨型麋鹿）[7-9]。布羅德研究所的分子微生物生物學家Roby Bhattacharyya推測，相較於現代生物的抗菌肽，針對已滅絕生物抗菌肽的耐藥性可能需要更長的時間才會出現，因為遠古時期抗菌肽所帶來的進化壓力現已消失。

但美國麻省理工學院的生物工程師Jim Collins擔心，由於肽的分子體積太大，可能很難將肽改造為便於使用的藥物。與之相反，Collins和他以前的博士後研究員Stokes利用AI來發現具有抗菌潛力的小分子。他們已經取得了一些成功，並在美國波士頓共同創立了一家名為Phare Bio的公司，以進一步實現其想法。

研究人員使用抗生素和微生物之間的真實互作實驗的資料來訓練他們的演算法，以預測數千萬種已知化學分子中哪些可能殺死細菌。Stokes說，AI遠非完美，但它足以將候選分子範圍縮小到數百種化合物，這樣小的數量能讓科學家在實驗室中對其逐一作進一步測試。

這種方法使該團隊得以率先發現了halicin，一種原本考慮用於治療糖尿病的化合物。Halicin可以干擾質子跨微生物膜的產能運動。在實驗室中，它成功治癒了感染鮑曼不動桿菌（一種可感染肺部、傷口、血液和泌尿道的病原體）和艱難梭菌（一種可導致結腸感染的病原體）的小鼠[10]。研究人員還用AI發現了一種名為abaucin的化合物，這種化合物對鮑曼不動桿菌有特異性療效[11]。

現在，該團隊已經從使用預測性AI（在現有分子中進行選擇）轉為使用生成式AI（可以設計出全新的、可能有用的物質）。該團隊已經開始合成和測試其中的一些分子[12]。“這些分子是我們迄今為止用過的最佳化合物。”Phare Bio的執行長兼總裁Akhila Kosaraju說。在AI的幫助下，她預測該團隊可以發明出多種抗生素，從而將產生耐藥性所需的時間延長到五年以上。

雞尾酒療法還可以納入本身不能殺滅微生物，但能增進抗生素殺傷效果的分子。英國布魯內爾大學的微生物學家Ronan McCarthy表示，目前一大最有希望的方法便是干擾細菌間交流或聚集的能力。各類微生物可以共同分泌出粘稠的生物膜，從而使它們更難被殺死。雖然干擾這一過程可能無法直接殺死微生物，但能讓抗生素甚至免疫細胞接觸到微生物並消滅它們。McCarthy和他的同事發現，山奈酚（一種發現於草莓中的化合物）可以干擾鮑曼不動桿菌生成生物膜，從而使其對僅達到亞致死劑量的名為粘菌素的抗生素敏感[13]。

英國愛丁堡大學的免疫學家David Dockrell指出，大多數時候，免疫系統都是在沒有外來幫助的情況下應對病原體。Dockrell說，當身體的響應（例如炎症）出錯時就會導致疾病。

而這也意味著，如果醫生能夠“重新校準”免疫反應，他們就可以恢復機體應對微生物的能力。這就跟給COVID-19患者開具抑炎的類固醇處方的用藥理念同出一轍。

在英國醫學研究委員會的資助下，Dockrell在2016年2022年間領導了一個由30個團隊組成的研究聯盟，來研究這種增強免疫的方法以減少抗生素使用。例如，英國紐卡斯爾大學的科學家此前發現，當人們在使用呼吸機後患上肺炎時，他們的白細胞吞噬微生物的能力通常會降低[14]。研究人員們正在對一種名為GM-CSF的天然免疫調節劑進行測試，觀察其是否可以改進這些活性不佳的吞噬細胞。他們發現在部分患者中這辦法確實有用[15]。

如果這種治療導致抗生素的使用減少，它們也會減少微生物產生耐藥性的壓力。

利用Paulsson的微流體以及顯微成像技術，DARTS團隊的研究可以聚焦到單個微生物的狀態（例如健康、病態或分裂中）以及其對治療的反應，ARPA-H的專案經理Paul Sheehan說。Sheehan還說，他們的目標是利用血液樣本在1小時內得出感染診斷和抗生素耐藥譜，這將稱得上是“一個奇蹟”。Paulsson團隊則認為他們可以把時間縮短到10分鐘內。

一項在瑞典開發的類似技術在今年6月獲得了抗菌素耐藥性方面價值800萬英鎊（1000萬美元）的“經度獎”。它可以辨別尿路感染是細菌性還是病毒性的，且對於細菌性感染能進一步分辨出哪種抗生素最有可能起效——只需大約45分鐘。

隨著科學家們學會快速開發新型抗生素的方法，診斷方法和免疫調節劑將有望捍衛人類健康，使這場病原體和人類之間的比賽向著有利醫患的方向傾斜。諸如疫苗以及基於噬菌體（一類攻擊微生物的病毒）的治療等方法也正在開發中。

“現在我們需要不止一種方法”，德克薩斯大學奧斯汀分校的微生物學家Despoina Mavridou說道。“我們需要的方法不止10種，甚至不止100種。”