煮酒論藥術

雖然最近生物製藥進入一個相對低谷期，但是新技術、新策略還是層出不窮、令人眼花繚亂。今天就梳理一下新藥的主要前沿和背後的底層邏輯。

人體是個高度有序的複雜系統，有序系統變為混亂狀態的動力很大（對於人體就是發生疾病），這是熱力學規律、也與吃五穀雜糧就難免得病的生活常識一致。複雜系統從混亂恢復到有序難度很大，當這個系統是人的時候還涉及倫理問題。復原人體健康狀態理論上可以在系統和零件水平實現，早期的藥物發現依靠優質先導物，透過簡單的化學修飾最佳化成藥性質，比如水楊酸乙醯化後得到阿司匹林。但優質先導物並不多見、而神農嘗百草的先導物發現模式在經濟上倫理上都不現實，所以現代藥物發現更多的是依靠以生物學靶點為基礎的所謂理性藥物設計。製藥業搭建了一系列簡化但失真的模型用於篩選最佳化藥物。這顯然不是理想模式、但是一個理想的折中模式。

高階食材只需要樸素烹飪

優質靶點在新藥發現中的價值無可比擬，很多新技術出現的深層原因都是因為優質靶點發現太難。優質靶點如同優質食材，怎麼做都好吃、並不一定需要複雜烹飪技術。比如PCSK9不僅已經有抗體、RNAi藥物上市，小分子、基因編輯藥物也在研發中。二甲雙胍、阿司匹林這樣神藥你都不好意思說是最佳化來的，似乎沒有用到任何藥物設計技能。PD1、GLP1這樣優質靶點也只需相對簡單的單抗或多肽技術就可以成為超重磅藥物。

遺憾的是這樣優質靶點不僅罕見、而且非常難找（這也是罕見的原因之一）。無論有多少資源、多牛團隊，尋找優質靶點都是個靠天吃飯的行當。這也是沒有任何一家藥廠能持續發現首創重磅藥物的原因，基本上大家輪流坐莊。大藥廠雖然也投入重金尋找新靶點，但小型生物技術公司越來越成為探索新靶點的主力軍。

尋找新靶點依然是、也永遠會是新藥創新的一個主要前沿。

藥物設計的煎炒烹炸術

優質靶點十分少見，但有些本來成藥性較差的靶點在新技術的加持下是可能產生重磅藥物的。多數新技術的本質是把多個功能整合到一個藥物分子或組合中，如同足球比賽球員個人能力比較差的時候可以透過與隊友的協同配合實現區域性優勢。其中一大類是多功能分子，如以ADC為代表的偶聯藥物、以PROTAC為代表的蛋白降解藥物、以雙抗為代表的分子連結器等。另一個思路是在核酸水平調控蛋白表達和功能，比如RNAi、ASO、mRNA療法和基因療法以及各種基因編輯技術。

偶聯藥物是現在一個主要前沿。以ADC為例，現在用的彈頭都能抑制細胞分裂或損傷DNA，攻擊的是所有細胞最核心功能和機構。別說正常人體細胞受不了，連寄生在人體的細菌都扛不住、化療會經常造成患者菌群失調。但是透過抗體的靶向遞送和緩釋技術扶持，這些本來沒有治療視窗的藥物可以實現一些治療視窗，大大擴大了成藥靶點空間。ADC可以看作是三功能分子，抗體負責藥物分佈和體內滯留時間、連結子決定在哪裡釋放毒素、毒素本身則負責殺傷。

雙特異抗體也可看做是三功能分子，如果Fc有功能的話。可變區可以分別與兩個抗原結合，即可以透過avidity效應實現更高選擇性，也可以起到分子連結器作用把兩類在正常生理環境下不在一起的細胞拉到一起形成全新的通訊突觸、比如TCE，Fc區域則與免疫細胞結合介導免疫殺傷。雙抗ADC則看作是四功能分子，也是一個前沿。

PROTAC可以看作是細胞內的雙特異分子，實現的功能也與傳統抑制劑不同、可以降解目標分子。這就不僅侷限在抑制靶點的某個功能，而是會將蛋白徹底清除、因此也就消除了這個蛋白所有已知和未知的功能，效果也與靶點驗證所用的基因敲除、敲低技術更加一致。分子膠也是把兩個素不相識的蛋白拉到一起，但比PROTAC更加微妙、分子的成藥性也更好。還有幾個其它TAC降解技術，總的理念是一樣的、但利用的降解系統各不相同。

多功能也可以透過藥物組合實現，比如剛剛上市的精分藥物Cobenfy是一箇中樞蕈毒膽鹼受體M1/M4雙激動劑xanomeline和外周膽鹼受體拮抗劑曲司氯銨的複方組合。毒膽鹼受體是個與精分相關的靶點、但在外周被啟用會產生嚴重胃腸道副作用，僅在外周分佈的曲司氯銨可以緩解這個副作用而不干擾中樞的治療效果。這個設計與卡比多巴/左旋多巴組合設計類似，也是利用一個組分不能進入中樞而選擇性減少外周毒副作用。另一類組合思路是利用一個輔助藥物調節主藥的代謝，比如新冠藥物Paxlovid利用Cyp3抑制劑保護主藥3CL抑制劑不被代謝。這本來就是抄艾滋病藥物組合的作業，類似思路在更早的抗菌素組合（青黴素+內醯胺酶抑制劑）也有應用。更復雜的組合是利用一個組分彌補另一個組分的藥理學瑕疵，比如Alkermes的抗抑鬱組合ALKS5461。這好比殘運會盲人短跑運動員配備一個正常視力的領跑員、二者需要非常精準的配合，目前成功的案例不多。

人工智慧與人工健康

藥物治療可以認為是人工健康，因為自身恢復速度太慢或根本不可能。最近兩年生成式AI在各個領域都產生深遠影響，也不可避免地進入了新藥設計。但是新藥領域的資料質量參差不齊，很多優質資料沒有發表，甚至很多tacit knowledge根本沒有形成任何書面檔案、完全儲存在老師傅腦袋裡，這對AI模型建立是個非常根本的障礙。新藥設計不是一個優質資訊太多人腦無法處理的問題，而是劣質資訊太多需要經驗有效剔除的問題。因此AI顛覆新藥設計的難度要高於其它領域，但AI進入新藥發現絕對是一個重要前沿。