世界衛生組織資料顯示，全球每年約 1930 萬癌症新發病例中，1000 萬人因癌離世。儘管免疫檢查點抑制劑（如 PD-1 抗體）已革新癌症治療，但仍有大量患者面臨「無響應」或「耐藥」難題。其中，自然殺傷細胞（NK 細胞）作為抗癌第一道防線，其活性常被腫瘤微環境抑制 —— 而 IL-15 作為調控 NK 細胞功能的核心細胞因子，雖能增強 NK 細胞殺傷能力，卻因全身給藥的毒性問題（如細胞因子風暴）限制了臨床應用。
澳大利亞 oNKo-innate 公司與莫納什大學團隊在《Cancer Cell》的研究揭示：腫瘤細胞可透過 UBE2F 和 ARIH2 基因介導的 IL-15 受體（IL-15R）降解，削弱 NK 細胞對 IL-15 的敏感性。而靶向這一機制，既能規避全身毒性，又能特異性啟用腫瘤區域性的 NK 細胞抗癌能力。
在本研究中，研究團隊利用 CRISPR-Cas9 技術，在人類 NK 細胞中進行全基因組篩選：以模擬腫瘤微環境中生理濃度的低劑量 IL-15 作為篩選壓力，發現 UBE2F（NEDD8 E2 連線酶）和 ARIH2（泛素 E3 連線酶）是抑制 IL-15R 訊號的關鍵因子。並且，敲除這兩個基因後，NK 細胞表面 IL-15R（CD122）的表達量提升 2 倍，對 IL-15 的敏感性顯著增強！
透過進一步探究其分子機制，研究者發現：UBE2F 透過催化 CUL5 蛋白的 Neddylation（尼德化）修飾，啟用 CRL5 泛素連線酶複合體；而 ARIH2 作為 CRL5 複合體的關鍵組分，直接介導 IL-15R 的泛素化降解。當 UBE2F 或 ARIH2 缺失時，IL-15R 免於降解，持續啟用 JAK-STAT5 訊號通路，進而促進 NK 細胞增殖、分泌 IFN-γ 和 TNF-α 等細胞因子，並上調 NKp30、NKG2D 等殺傷受體的表達。
基因編輯 NK 細胞的「抗癌超能力」驗證
（1）體外實驗：對抗腫瘤「疲勞」與免疫抑制
抗疲勞能力：敲除 UBE2F/ARIH2 的 NK 細胞在連續 4 輪腫瘤細胞殺傷實驗中，殺傷效率較對照組提升 50%，且對腺苷、TGF-β 等免疫抑制因子的抵抗能力顯著增強。
CAR-NK 細胞升級：在靶向 BCMA 的 CAR-NK 細胞中敲除 UBE2F，其對耐藥白血病細胞的殺傷效率在第 3 輪挑戰中仍維持初始水平，IFN-γ 分泌量增加 3 倍。
（2）動物模型：直擊原發性與轉移性腫瘤
肺轉移模型：敲除 Arih2/Ube2f 的小鼠體內，B16F10 黑色素瘤肺轉移灶數量減少 60%，NK 細胞活性顯著提升。
結直腸癌模型：MC38 腫瘤在 Ube2f 敲除小鼠中生長速度減緩 70%，腫瘤微環境中 CD122+NK 細胞比例增加，Granzyme B + 殺傷性細胞佔比提升 2 倍。
從實驗室到臨床
傳統 IL-15 激動劑因啟用外周免疫細胞易引發毒性，而靶向 UBE2F/ARIH2 僅選擇性增強腫瘤區域性 NK 細胞對 IL-15 的響應。實驗顯示，Ube2f 敲除小鼠未出現 IL-15 過表達導致的炎症反應，安全性顯著優於傳統療法。
在藥物開發層面，UBE2F 抑制劑可透過阻斷 CUL5 啟用來維持 IL-15R 表面表達，ARIH2 抑制劑則能直接阻斷 IL-15R 的泛素化降解。研究已證實，NEDDylation 抑制劑 Pevonedistat 可模擬 UBE2F 缺失的效果，雖需最佳化劑量以降低細胞毒性，但為小分子藥物開發提供了明確方向。
綜上，針對當前 CAR-NK 療法面臨的 “永續性差” 難題，該研究證實敲除 UBE2F/ARIH2 可增強 CAR-NK 細胞的抗疲勞能力，其機制可能與 mTOR 通路持續啟用、糖代謝增強相關。這一發現為“基因編輯 + CAR-NK”聯合療法提供了理論基礎，有望突破血液瘤與實體瘤治療的瓶頸。
參考文獻：
Iva Nikolic，Joseph Cursons，Benjamin Shields, et al. Enhancing Anti-Tumor Immunity of Natural Killer Cells through Targeting IL-15R Signaling, Cancer Cell (2025). DOI: 10.1016/j.ccell.2025.05.011.
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