癌症就像一座堅固的堡壘，傳統治療方法，比如化療和放療，就像是用大炮轟擊堡壘，雖然能攻擊腫瘤，但正常組織也會受到嚴重傷害。
腫瘤和細菌之間存在一種特殊的相互作用機制：這些看不見的“微型特工”和腫瘤細胞之間似乎用一種神秘的“對話機制”交流。它們就像電影《無間道》裡狡猾又聰明的臥底，既能以“自己人”的身份潛入腫瘤內部，躲過免疫系統的追捕，同時喚醒身體裡沉睡的“抗癌特種兵”精準打擊腫瘤，還可以讓正常組織毫髮無損。也就是說，細菌透過某些“偽裝”完成了“似乎不可能完成的任務”，同時實現了安全、有效和精準攻擊。
（來源：MIT Technology Review）
就在最近，中國科學院深圳先進技術研究院和上海營養與健康研究所的聯合團隊首次破解了細菌與腫瘤之間交流的“摩斯密碼”，揭示了細菌與腫瘤微環境相互作用的關鍵機制。不僅填補了細菌治療腫瘤領域的理論空白，更有望推動癌症治療進入一個全新的“精準狙擊”時代——透過借用細菌的智慧，攻破癌症的銅牆鐵壁！
近日，相關論文以《利用 IL-10R 遲滯效應實現細菌逃避吞噬和再啟用抗腫瘤免疫的細菌免疫治療》（Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization）為題發表在 Cell[1]。
深圳先進院前博士後常志廣、郭旋、研究員李雪飛、博士後臧中盛，以及上海營養研究所王豔博士是共同第一作者，深圳先進院劉陳立研究員和上海營養所肖意傳研究員擔任共同通訊作者。該項研究獲得國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中國科學院、深圳市等科研專案的資助。
圖丨相關論文（來源：Cell）
破解“摩斯密碼”：細菌在腫瘤微環境中巧妙利用“三重奏”
細菌治療腫瘤並不是一個新概念。早在一百多年前，人們就發現某些細菌能夠抑制腫瘤生長。但由於細菌本身具有致病性，可能引發嚴重的感染，這種方法一直未能廣泛應用。
直到近年來，隨著基因工程和合成生物學的快速發展，科學家們開始重新審視細菌療法的潛力，並利用基因編輯技術對細菌進行改造，以增強其在腫瘤治療中的作用。
以往的研究大多數集中在透過基因改造賦予細菌更強大的功能，類似於為士兵更換更先進的“武器裝備”。然而，本研究的策略則是直接破譯腫瘤與細菌之間的“摩斯密碼”，從而實現“知己知彼，百戰不殆”。
研究團隊經歷 8 年攻關，運用合成生物技術，對沙門氏菌進行理性設計和改造，構建出了一種新型細菌（Designer Bacteria），讓它們僅在腫瘤內部生長，並且只能在腫瘤內部製造和釋放藥物。
研究人員首次發現，腫瘤在逃避免疫系統攻擊過程中，無意間留下一個“後門”，其初衷是腫瘤為了逃避免疫監視，而細菌卻逆向利用了這個關鍵且具有普適性的機制，實現了安全、有效和精準攻擊。
值得關注的是，此前領域內並不知曉這個“後門”機制的存在，正是找到這個“後門”，他們揭示了其背後的分子生物學機制，為理解腫瘤與細菌相互作用提供了新的視角。
（來源：Cell）
那麼，這種細菌與腫瘤微環境相互作用的關鍵機制具體是如何發揮作用的？
研究團隊表示：“這種機制非常神奇。我們發現，改造後的沙門氏菌在腫瘤組織里變成了‘特工’，能同時實現三種效果：一是能啟用巨噬細胞，讓它產生大量白介素-10（interleukin-10，IL-10）；二是 IL-10 能喚醒疲憊的 CD8+ T 細胞去精準攻擊腫瘤；三是 IL-10 能保護細菌不被中性粒細胞消滅。”
原來，細菌和腫瘤之間“對話機制”的秘密就在於，細菌巧妙地利用了“三重奏”。
“一重奏”定身術：躲避免疫系統清除。
細菌透過 IL-10 訊號通路，讓腫瘤內的巨噬細胞產生更多的 IL-10 作為“煙霧彈”，讓本應清除細菌的中性粒細胞進入“定身狀態”。中性粒細胞的主要功能是清除細菌，但細菌利用這一機制成功抑制了中性粒細胞的活動，透過改變中性粒細胞的運動能力避免了被快速清除，從而在腫瘤核心區建立“根據地”。
“二重奏”搬救兵：用“摩斯密碼”啟用沉睡的“抗癌特種兵”。
細菌潛入腫瘤後，透過刺激腫瘤內的巨噬細胞釋放大量 IL-10 訊號，觸發了抗腫瘤免疫反應。這如同“摩斯密碼”，利用了腫瘤內獨特的微環境，透過免疫細胞共有/普適的 IL-10 受體遲滯效應（Hysteresis，類似“記憶開關”），持續啟用腫瘤內處於衰竭狀態的 CD8+ T 細胞。這些沉睡的“抗癌特種兵”被喚醒後，“滿血復活”地對腫瘤發起猛烈攻擊。
“三重奏”護安全：具有差異性的“遲滯效應”，為正常組織保障安全。
研究人員發現免疫細胞存在“遲滯效應”，它們在腫瘤組織中 IL-10 受體水平高，而在正常組織中 IL-10 受體水平低。也就是說，細菌和腫瘤對話的這種“摩斯密碼”具有時空精準性，它能確保攻擊僅針對腫瘤，而正常組織由於聽不見“摩斯密碼”，這種殺傷腫瘤對其並不起作用。這種差異使得細菌治療能夠精準作用於腫瘤，而不影響正常組織，從而確保了治療的安全性。
研究團隊表示：“基於對這種遲滯效應的理解，我們可以利用定量合成生物學的方法，進一步最佳化和改造我們的系統。這種方法有望幫助設計出毒性更低、效果更好的抗腫瘤細菌或其他抗腫瘤物質。”
（來源：Cell）
值得關注的是，相較於傳統療法，這種細菌免疫療法展現出獨特的優勢：單次注射即可在腫瘤內持續作戰幾周，在結腸癌、黑色素瘤等 8 種小鼠腫瘤模型中實現完全消退，轉移灶清除率達 92%，並且人類腫瘤樣本中的免疫細胞也高表達 IL-10 受體，初步展現出 IL-10 受體遲滯效應的普適性；治療後機體形成“生物疫苗”效應，對同種腫瘤的復發抵抗力提升了 80%。
有望推動癌症治療進入“精準時代”
本次研究的突破性意義在於，不僅揭示了細菌抗腫瘤的關鍵機制，還為開發新型細菌藥物提供了科學依據。
例如，透過檢測分子分型（腫瘤組織中 IL-10 受體的表達水平），醫生可以精準篩選出適合接受細菌治療的患者，從而實現個性化治療和精準醫療。同時，這種細菌成為一個絕佳的遞送載體和細胞工廠，讓不同的藥物可以在腫瘤內部現場生產和釋放，為患者帶來新的希望。
研究人員還指出，細菌進入腫瘤後，需要利用腫瘤微環境來產生 IL-10。在瞭解腫瘤和細胞“對話機制”的前提下，可透過改造細菌使其主動分泌 IL-10，從而為腫瘤微環境提前創造條件，而不依賴於機體本身的免疫細胞。這種策略不僅解決了部分患者體內缺乏相關蛋白的問題，還進一步拓展了這種療法的適用範圍。
（來源：Cell）
基於這些發現，該研究為未來開發新一代細菌藥物提供了理論支援。例如，可以根據腫瘤的具體特徵，定製化設計攜帶特定細胞因子的細菌，進而提高治療效果。
另一方面，現有放化療具有一定侷限性，尤其是老年人對放化療的耐受性很差。儘管 PD-1 和 PD-L1 抗體等免疫療法為腫瘤治療帶來了新希望，但這些療法也並非對所有患者都有效。
未來，細菌免疫療法有望為腫瘤患者提供一種新的、無創的、低廉的治療選擇。該進展標誌著細菌免疫療法從經驗性探索邁向理性設計的新階段，為實體瘤治療提供了兼具靶向性、適應性和可控性的新正規化。
目前，該團隊正在逐步擴大動物模型範圍，希望透過進一步的研究，揭示更多關於腫瘤微環境中免疫細胞與細菌治療之間關係的機制，並探索基於細菌的特異性靶向干預策略，以更好地應對惡性腫瘤患者的治療需求。
更令人振奮的是，這項研究的成果已經獲得了製藥公司的投資，正在向臨床試驗推進。下一步他們計劃透過大規模組織分析，深入探索相關科學問題背後的機制，破解更多的腫瘤與細菌之間的“摩斯密碼”。
（來源：MIT Technology Review）
“只有理解了細菌是如何與腫瘤相互作用的機制，我們才能進一步研究如何幹擾或調控這些‘對話’，從而開發出更有效、更安全的腫瘤治療方法。”研究人員說。
這項研究透過對沙門氏菌改造揭示了細菌抗腫瘤的一種關鍵機制，就像破譯了腫瘤與免疫系統的“摩斯密碼”，讓原本用於自保的腫瘤防禦機制，反過來成為攻破癌症堡壘的突破口。
其不僅為實體瘤治療提供了合成生物學理性設計的新正規化，也對未來研究大腸桿菌或益生菌（如雙歧桿菌、乳酸桿菌）等其他細菌的抗腫瘤機制探索提供了思路。隨著臨床轉化加速推進和破解更多的“摩斯密碼”，細菌免疫療法或將開啟精準抗癌的新紀元。
參考資料：
1.Zhiguang Chang, Xuan Guo, Xuefei Li, Yan Wang, Zhongsheng Zang, Siyu Pei, Weiqi Lu, Yang Li, Jian-Dong Huang, Yichuan Xiao，Chenli Liu. Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization. Cell 188:1-16 (2025). https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.02.002
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