“You got a fast carI want a ticket to anywhereMaybe we can make a dealMaybe together we can get somewhereAny place is better”
ADC通常需要抗體將毒素運到目標腫瘤或其它疾病組織，但有時候藥物與抗體偶聯只需要脫離代謝活動比較猖狂的血液系統就可以提高成藥性。一個成功的例子是GLP-1受體激動劑，這類荷爾蒙的血液半衰期很短、但與抗體Fc或脂肪酸偶聯後半衰期顯著延長。這些貌不驚人的改進不僅減少了給藥頻率，而且令高劑量給藥成為可能，把GLP1激動劑從一個半雞肋降糖藥升級為減肥神藥。
今年的ASCO諾華公佈了一個新型ADC藥物DYP688在葡萄膜黑色素瘤的一期臨床資料，8毫克/公斤Q2W組產生22%應答率、16毫克/公斤Q2W組產生62.5%應答率（但16毫克/公斤QW組應答率只有17%）。這個資料對於一般ADC來說不算驚豔，但DYP688不是一般ADC。其毒素部分不是高殺傷力的細胞毒，而是變異G蛋白亞單元Gαq/11的別構抑制劑FR900359、一個靶向藥物。因此這個ADC沒有一般ADC常見的血液毒性，而是高血鈣之類的毒副反應。G蛋白與Kras類似是個GTPase，Gαq/11變異把蛋白鎖在開啟狀態而持續啟用下游通路。葡萄膜黑色素瘤經常有這個啟用變異，而FR900359可以把這個蛋白鎖在關閉狀態。
DYP688抗體部分靶向gp100， 這是葡萄膜黑色素瘤另外一個異常表達靶點、也可以算作一個確證靶點。2022年Immunocore的gp100雙抗療法Tebentafusp-tebn（商品名Kimmtrak）獲得FDA批准用於治療HLA-A*02:01陽性晚期葡萄膜黑色素瘤。因為DYP688同時靶向葡萄膜黑色素瘤的兩個特異靶點，所以也號稱是靶向–靶向藥物（targeted-targeted approach）。
一般靶向腫瘤變異基因的所謂精準藥物因為本身已經具有特異性所以可以作為小分子抗癌藥開發，但FR900359（也稱UBO-QIC）比較特殊。這個化合物最早由日本科學家在上世紀從硃砂根的一個共生菌中分離得到，屬於環狀酯肽類天然產物。它不僅有多肽特徵，而且含有多個酯鍵，所以代謝非常不穩定，估計連細菌也無法容忍這個東西長期在體記憶體在。FR900359在人肝微粒體中半衰期只有不到10分鐘，所以單獨使用估計需要靜脈滴注。以前我們講到過因為ADC療效主要來自在腫瘤組織釋放的毒素，所以系統清除率高反而是個優勢。因為這可以保持一個腫瘤與系統藥物暴露的梯度差，提高安全視窗。人體很多荷爾蒙清除率很高，但透過與轉運蛋白結合可以避免在運輸中變質、到了目標組織才會解除安裝活性荷爾蒙，這和ADC的遞送有異曲同工之妙。
DYP688並非第一個含有酯鍵的ADC毒素，喜樹鹼類拓撲異構酶抑制劑也含有一個內酯。小分子喜樹鹼內酯在pH7.4的血液中開環速度很快（十幾分鍾），但如果喜樹鹼連在抗體上則基本穩定[1]。FR900359含有多個非內酯直鏈酯鍵、所以更加不穩定，即使以ADC形式存在也會被緩慢水解，但on-ADC水解只在血液中發生、在腫瘤組織中基本停止。這個性質與小分子喜樹鹼內酯水解類似、也令人重新思考ADC的前藥本質，如果毒素連在抗體上可以被酯酶水解、為什麼不能在連結子斷裂前與靶點作用（尤其是核外靶點）？幸好on-ADC水解比小分子水解慢很多（幾天半衰期），而且與抗體代謝半衰期基本同步，所以不怎麼影響療效[2]。
抗體偶聯藥物不一定非要把藥物送到某個特定組織，對於有些治療視窗足夠但半衰期太短的藥物只要把他們帶離血液或肝腎等代謝器官就可以顯著提高成藥性。過去新藥研發遇到很多活性很好但藥代性質最佳化十分困難的例子（如人體荷爾蒙和天然產物），事實上上個世紀新藥臨床失敗的一個主要因素是藥代性質太差、很多me-better藥物也只是延長了半衰期。在ADC時代這些傳統難成藥物質不僅有了一個逃避路徑，而且可能反客為主、變劣勢為優勢。TNF抗體與甾體激素GRM組成的所謂免疫ADC可能是這個方向最活躍的領域。
這類藥物與抗體偶聯後可以只在疾病組織中有活性，抗體甚至不需要靶向疾病組織、僅僅避免毒素流落到系統中被清除就有一定治療價值，如Fast Car歌中所唱"Any place is better"。
[1] Goldenberg, David M., and Robert M. Sharkey. "Antibody-drug conjugates targeting TROP-2 and incorporating SN-38: A case study of anti-TROP-2 sacituzumab govitecan." MAbs. Vol. 11. No. 6. Taylor & Francis, 2019.
[2] Khera, Eshita, et al. "QSP modeling of a transiently inactivating antibody-drug conjugate highlights benefit of short antibody half life." Journal of pharmacokinetics and pharmacodynamics 52.1 (2025): 7.
