現代新藥研發是個漫長、複雜、且昂貴的高風險過程，將其分割成多個風險可控步驟系統去風險化是一個實操的需求。您不能把一個成功率未知的化合物直接推進耗資上億美元的三期，如同不能讓一個沒有經過各種比賽環境考驗的球隊去打世界盃。藥物靶點是一個非常重要的去風險機制，靶點為中心因此成為新藥研發的主流模式。
成為主流是有其深刻原因和合理理由的。首先有很多藥物的確有明確可靠靶點，比如以PCSK9抗體為代表的抗體藥物。其次靶點提供了理性藥物設計和開發的基礎、降低了開發總風險，根據藥物與靶點結合能力和藥代性質就能大概判斷你的藥物在什麼劑量、哪些人群可能產生療效。另外如果藥物的動物療效來自患者沒有的靶點也就不要盲目把這樣藥物推進臨床了，比如最早的STING激動劑DMXAA只對鼠源STING有活性、到人體顯然無法重複小鼠療效，後來就沒有人繼續浪費資源最佳化DMXAA了。
但是有些藥物有明確靶點不等於所有藥物開發都需要靶點， Arash Sadri最新的分析說只有9.4%小分子新藥有是透過靶點驅動發現的、儘管這個比例存在爭議。有些藥物靶點是否與藥物療效有關也存疑，比如紫杉醇在腫瘤患者癌細胞內的濃度不足以抑制微管蛋白、這是它公認的作用靶點。靶向藥物鼻祖格列衛是個BCL-ABL抑制劑，後來發現脫靶活性貢獻了一些療效。HER2 ADC在HER2陰性乳腺癌有效，PD-1藥物在某些適應症選擇PD-L1陽性患者需要加上非腫瘤細胞PD-L1。這些例子說明即使所謂精準醫學藥物也存在灰色地帶。
不僅很多藥物的靶點我們不知道，甚至並不是所有成功藥物背後都有一個傳統意義上的生物學靶點。比如40年代發現的碳酸鋰到現在還是雙相情感障礙的一線用藥，難以想象鋰離子在人體高濃度金屬離子競爭下能與哪個蛋白高強度結合。這並非孤例，下表這些分子量小於200的藥物除了幾個共價藥物大多不會與生物分子以超過10nM親和力結合，因為每個原子提供的結合自由能是有上限的（~0.3千卡/摩爾/重原子）、能夠達到這個上限的分子很少見。這裡面不乏二甲雙胍、阿司匹林這樣的大藥，所以藥物與靶點並非唇亡齒寒、或horse and carriage的共生關係。
儘管製藥界為搭建現在靶點為中心研發模式傾注了大量心血和投入，但最近與業界一些朋友聊天一個基本共識是這個體系不可持續。雖然這個模式提供了一個10%的臨床開發成功率，但隨著開發成本和支付端壓力的不斷提升新藥開發已經開始向負回報率挺進。雪上加霜的是，研發技術的普及令跟蹤靶點為中心藥物變得越來越容易，導致你九死一生驗證的靶點可在瞬間成為內卷中心，FIC與me-too藥物上市間隔越來越短。
生物體是一個複雜的系統、很多性質不能還原成部件功能，發生故障（疾病）並不一定是某個零件出了問題、而是多個零件的配合失調了。多年前冷泉實驗室的Yuri Lazebnik教授寫了一篇比較靶點為中心藥物發現與修理收音機的文章，值得大家一讀[1]。如同足球比賽，進攻丟球了不一定是傳球線路上某個球員突然暈倒，更多情況是傳球隊員過度盤帶錯過最佳傳球機會、接球隊員佔位不合理、隊員體力下降動作變形等。系統故障要在系統水平排除，多年來靶點為中心模式的還原論基礎不斷受到質疑。系統生物學（Systems Biology）、表型篩選、高內涵篩選可能解決靶點為中心還原主義面臨的一些問題，尤其在迅速成熟的AI支撐下。
不可否認的是靶點為中心模式雷打不動除了正當理由外也有製藥業的一些行為因素作怪，比如有了明確靶點令我們覺得藥物設計的理性、精準性、可控性都增加了，這為挑戰高度不確定的藥物開發提供一些安全感。靶點也是藥物開發失敗的一個主要甩鍋物件，否定靶點比否定開發能力更容易接受。靶點作為研發主線也更容易評價進展，活性、選擇性、生物標記物的改變都是成藥前的里程碑，助力了現在追求進展（progress-seeking）而非真相（truth-seeking）的開發文化。
靶點對於某些藥物是非常重要的，但不是所有藥物都需要靶點、甚至不一定都有一個現在思考框架下的靶點。為了找到一個化合物的靶點我們發明各種化學生物學技術、如胞內卡賓蛋白標記，為了解決靶點不可成藥性我們用盡了可能辦法，從PROTAC、RNAi、到天文數字的DEL、多肽化合物庫。這些技術固然重要，但我們不能忽略來自業界各領域觀察者的共同體會，即過度依賴現有模式不可持續、我們需要關注主流之外的其它模式。
四分衛長傳技術是橄欖球比賽最重要因素，但是沒有看似低效的running game再怎麼提高QB的長傳水平也難以持續贏得比賽。因為你註定會遇到擅長防守長傳的隊伍，如同有些疾病不是因為單個靶點功能異常造成。Deming說過“It is not necessary to change. Survival is not mandatory” ，繼續沉醉於靶點相關技術進展可能忽略行業面臨的生存危機。是時候看看那些透過非靶點驅動發現的藥物能給我們哪些生存啟示。
[1]Lazebnik, Yuri. "Can a biologist fix a radio?—Or, what I learned while studying apoptosis." Cancer cell 2.3 (2002): 179-182.
