近日輝瑞因肝毒性問題終止了小分子GLP-1激動劑danuglipron的研發，再次引發業界對小分子藥物安全性的關注。小分子藥物在晚期試驗因毒性問題失敗或或上市後退市的比例高於生物藥，NIH的ToxCast/Tox21篩查也發現小分子藥物的脫靶活性更常見。那麼小分子藥物為何在晚期階段更易出現安全性風險呢？
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相對低親和力和短半衰期
小分子藥物通常與靶點親和力低於生物藥、加上半衰期更短，所以需較高劑量、更頻繁給藥才能達到治療效果。高劑量會增加與非靶標蛋白的意外相互作用，造成脫靶毒性。相比之下生物藥（如單抗）活性極高、半衰期長，幾周給一次低劑量即可生效，顯著降低了脫靶毒性風險。
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選擇性不足
這是小分子藥物最受詬病的缺陷，其實低選擇性與低活性是並行的性質。如果一個分子與靶點蛋白極高活性結合、它與任何其它靶點同樣高強度結合的機率很小，因為跟靶點蛋白極高親和力結合本身也是個極小機率事件。小分子與靶點的結合依賴較少的分子間作用力（如氫鍵、疏水作用），導致選擇性較低。而生物藥（尤其是抗體）透過大表面積與靶標形成多維度結合，特異性更強、脫靶機率更低。
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高效結合的代價
我以前講過小分子這個稱呼沒有準確反映這類藥物的精神氣，應該叫高效率藥物、因為小分子平均每個原子貢獻的結合能遠高於生物藥。但這個高效率也是有代價的，小分子藥物的每個原子對產生在靶活性/避免脫靶活性至關重要，這就意味著代謝過程中任意原子的改變（如氧化、羥基化）可能生成有毒或滅活代謝產物。生物藥則由核酸、氨基酸構成，代謝產物多為天然氨基酸或短肽這樣毒性風險較低物質。
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結構多樣性也是雙刃劍
小分子結構千差萬別，代謝路徑複雜且難以預測。小分子代謝主要在肝臟、肝毒性也是小分子倒下的最常見原因。而生物藥如抗體由有限種類的氨基酸模組化組裝，代謝機制相對保守，以水解為主、副產物更少也更安全。
5. 工作地點複雜、關鍵
小分子經常作用於細胞內靶點（如激酶、核受體、甚至DNA這種核心部門），細胞內閒人免進、藥物作為外源性活性物質在這個機關重地工作容易犯錯誤。胞內靶點常調控細胞存活、增殖等核心功能，干擾後易引發嚴重毒性。生物藥因分子量大，通常僅靶向細胞外靶點（如膜受體）、進入細胞也是很快被代謝掉。胞外靶點不一定可以隨便干擾，但總的來說還是比干擾DNA複製安全。
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朋友圈太大、社會關係複雜
小分子可穿透細胞膜、血腦屏障，好處是可以靶向各種疾病相關靶點、但代價是相互作用網路（Interactome）龐大，可與胞外、胞內、細胞核、線粒體靶點結合。而生物藥僅作用於細胞外靶點，作用範圍侷限。 自由遷移給小分子藥物提供了更廣闊成藥空間，但也為犯錯誤提供了更多機會。
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毒性、尤其特異質性毒性難以早期發現
即便小分子更容易產生脫靶毒性，但如果能及早發現也不至於產生太大影響。遺憾的是部分毒性（尤其是特異質性毒性如肝損傷）難以透過臨床前實驗預測，最近FDA準備逐漸減少動物實驗、用AI來預測毒性，可能會進一步增加danuglipron這種昂貴的失敗。預測影響藥物存亡的關鍵性質是個複雜問題，誤傷優質藥物、放過劣質藥物對常見和患者都是巨大損失。臨床前實驗顯然沒有看到danuglipron的任何肝毒性訊號，但過於嚴苛的篩選實驗也不一定就對新藥產出有利。一個比較有爭議的篩除問題藥物的規則是Lipinski的五規則，如果嚴格遵守很多大藥都無法進入臨床。
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人群異質性
為了能有足夠市場，藥物通常要在異質性較高的人群完成關鍵臨床試驗、因為如果限制太多即使成功也商業價值有限。異質性人群不僅顯著降低藥物總體療效，更是特異質性毒性出現的最佳土壤，幾千患者只要有一兩例嚴重毒副反應、尤其是不可逆不可監視的毒性反應就足以讓減肥藥這種慢性病藥物止步。儘管GLP1激動劑已經顯示能降低心血管死亡率但已有注射版和口服多肽上市，沒有必要用小分子藥物的肝毒性來換心血管事件減少。
小結
小分子藥物很多優勢來自其體內自由遷徙能力和高結合效率，但這些產生廣泛活性的性質也是廣泛毒性的來源。小分子藥物不完成三期臨床誰也甭想睡好覺，生物大分子這方面就好多了。對於減肥藥來說口服是個巨大優勢，禮來的類似產品orforglipron今天公佈的三期臨床未發現嚴重毒副反應，雖然40周只比安慰劑多降低6.3%體重但禮來市值暴增1000億美元。如此誘惑之下即使有一點早期安全性訊號或間接訊號（如廣泛選擇性強差人意）也可能被自覺不自覺忽略，更不用說沒有這樣訊號了。
