7月20日，徐友芳在2024罕見病合作交流會上分享自己的故事。病痛挑戰基金會供圖
作者｜王雪兒
編輯｜秦珍子
徐友芳說自己的肚子彷彿被安上了拉鍊，時不時就要開啟。從2013年第一次手術至今，她已經開腹5次，清除不停來襲的“泥石流”。
54歲的徐友芳患有一種罕見病，名為“腹膜假性黏液瘤（以下簡稱PMP）”。跟它交手多年的醫生解釋，帶著腫瘤細胞的黏液會在患者腹腔四處侵襲、生根，發展出更多黏液，最終吞沒、硬化人的器官，正如泥石流一樣。
致病原因不明、沒有特效藥——1993年，英國女演員奧黛麗·赫本就死於該病。30多年後的今天，全球患者依然無藥可用，只能不斷接受開腹手術，清理腫瘤和黏液，延續生命。中國約有3.52萬人確診PMP，形成世界範圍內最大的病友群體。
距離上次出院不到半年，最近，徐友芳又住院了。她體重只剩30多公斤，幾乎無法進食。
“估計我等不了了。”她說，“你說我還能等到嗎？”
她在等一種藥。在PMP患者腹腔的災難現場，有人正在搶時間去做藥，試圖擋住命運的泥石流。
“泥石流”四處侵襲，和腹腔臟器爭搶生存空間
在深圳灣實驗室，孫正龍博士很忙，電腦一開啟，通訊軟體和郵箱的新訊息提示音就頻繁地響起來。桌上的一張白紙記錄著他最近4天的9項事務性日程。忽然，他發現自己漏掉了一家醫院的來訪事宜，9件事變成了10件事。
他步速比一般人快，把每一場必須發生的對話精確地卡進日程表。“時間就是生命”這句話，對他來說是非常具體的——早一天把PMP特效藥做出來，就可能有患者因此活下去。
面對“泥石流”，必須再快一點。從2018年開始，孫正龍已經和它鬥了6年。如果他贏了，全世界PMP患者將迎來第一種特效藥。
9月2日，孫正龍團隊成員在深圳灣實驗室工作。中青報·中青網見習記者 王雪兒/攝
清華大學長庚醫院醫生李雁是目前我國為數不多能給PMP患者做手術的醫生。據他介紹，我國每年新發病例數約4500人，致病原因尚未確定。
曾有學者提出PMP可能來源於闌尾腫瘤。如今，這種說法得到了臨床的認可，絕大部分PMP患者是因為闌尾腫瘤增大導致闌尾穿孔或破裂，含腫瘤細胞的黏液釋放到腹腔內，種植到腹膜、腸繫膜表面並繼續產生大量黏液，形成PMP。
“泥漿就是黏液，石頭是腫瘤細胞。”李雁說，“泥石流”四處侵襲，和腹腔臟器爭搶生存空間，重力作用還會促使其在盆腔內聚積，形成黏液湖。最後變成堅硬的凝塊，“就像泥漿凝固，患者的腹部硬如磐石”。
化療藥物對腫瘤有效，但會被黏液擋住，無法施展。
隨著疾病發展，患者會出現進行性腸梗阻。最終，他們會因不能進食或排洩而死亡，一些患者則死於多次手術帶來的併發症。
孫正龍想找到一種藥物，能攻破包裹在腫瘤外的黏液，讓化療藥可以直達腫瘤細胞。
這是一種理想化的假設，如果能將黏液溶解，不論是手術難度還是化療難度都將顯著下降，患者的生存期和生存質量則會顯著提高。關注藥物研發進展的李雁說，“這將是跨時代的變革”。
然而，除了科學難題，孫正龍還要面對罕見病創新藥研發的共性問題。有專家曾分析，和其他常見病相比，罕見病患病人數太少，藥物研發成功機率過低，即使成功也很難收回研發成本，製藥企業、投資人基本沒有積極性投資開發罕見病藥物，“科學上有意義、現實中有需要、經濟上基本不具可行性”。
人類已發現的7000多種罕見疾病裡，只有5%有藥可醫。有人說，創新藥研發逃不過“雙十定律”——需要經歷十年時間，需要花費十億美元。一名美國的罕見病醫藥科研人員曾坦言：“我們做一個藥物最少要5-7年，風險也很大，十個專案只有一個能成。”
沒有資本的青睞，也沒有頂尖團隊支援，孫正龍幾乎是單槍匹馬面對PMP的“泥石流”，數次受挫。在沒有加入深圳灣實驗室之前，他的研究經費基本都要“自掏腰包”。
“太奇怪、太震撼了”
徐友芳如今很瘦，佝僂著背，儘管底氣不足，語速仍然很快，盡力地提高聲音。她求生的意志堅強，20歲離開安徽老家，一個人風風火火闖北京，做過保姆、保潔和服務員，在清華大學附近包下鋪面賣麻辣燙。她說那時在五道口做生意要面對暗流湧動的地下江湖，人夠狠辣才能站得住。她在北京結婚生子，又回老家蓋了房子。
2013年，徐友芳在老家陪兒子讀書，被當地醫院誤診患有卵巢癌，開腹才看到一肚子黏液。2015年，她疾病復發，回到闊別十幾年的北京，大醫院輪著跑。有醫生勸她回家陪陪家人，“做不乾淨，還會長，沒意義”，她不甘心。
孫正龍最初關注到PMP，是因為身邊有人確診。幸運的是，這位患者確診、干預早，目前身體狀況平穩。博士就讀基礎生物學方向的孫正龍當時加入病友群，想著要做點什麼。
7月20日，孫正龍在2024罕見病合作交流會上分享藥物研發的進度。病痛挑戰基金會供圖
“我非常震撼。”孫正龍形容初次研究PMP的感受，“這個病的表徵太奇怪了。”他閱讀了能找到的全部基礎研究文獻，加起來也不到百篇。
那時，他還在蘇州的一所科研機構研究顯微成像技術。最初，藉助生物學、基礎醫學、光學和力學交叉的學科背景，他把打擊PMP的目標放在探清黏液的生成機制上，做了兩年都沒有結果。
兩年間，他發現這些黏液把腫瘤細胞緊緊包裹住，化療藥物無法穿透屏障，殺不死腫瘤細胞，只能用手術清除黏液。
“手術取決於醫生的技術和耐心，如果稍有不慎遺漏了哪怕一顆‘種子’，腫瘤細胞很快就會孵化，對患者而言就是復發。”孫正龍告訴記者，目前國內能做這類手術的臨床專家很少，一次手術要12-16個小時，費用超過10萬元。
2015年春節後，絕望的徐友芳偶然找到了許洪斌。作為航天中心醫院黏液瘤科主任，許洪斌也是國內少數幾位對PMP有深入研究的專家之一。此後9年裡，他為徐友芳做了4次手術，把別的醫生斷言“只有3個月”的生命延長至今。
為了看病方便，徐友芳又在北京定居下來。2022年，她病情加重，兒子為了照顧母親，辭職從上海到北京工作。
如今，徐友芳和丈夫租住在北京城南一處兩居室裡。每天下午，丈夫會串好肉串，拿到夫妻倆經營的燒烤店去。去年，徐友芳還能在店裡幫忙，手術後傷口尚未完全癒合，她還堅持準備家裡人的飯、獨自去航天中心醫院換藥。
徐友芳在日記裡寫給兒子：“親愛的兒子，因為手術，我又一次去了閻王地府一趟，經歷的疼痛折磨，讓我只無盡地從你那裡索取，還變本加厲地挑剔和無盡地要求，以至於忘記了我是誰，也絲毫不懂得感恩。跟你說聲對不起，請你原諒！”
她也寫給愛人：“雄哥……你真的辛苦了，辛苦得連我都心痛之至啊！”
這個愛拼敢闖的女人現在絕大部分時間待在家裡，記一些日記、藥方，想生命會延續到什麼時候。10年前她的目標是活到兒子高考、上大學、工作，如今是希望能看到兒子結婚。
徐友芳的兒子深知做“那款藥”有多難，他期盼著，又說服自己別過於樂觀。他怕聽到母親“我應該等不到”的訴說，忍不住向來訪者打聽“那款藥”的情況。
這個年輕人希望滿足母親更多的願望，他從不抗拒別人介紹物件，著急地相親。儘管他不太想留在每天通勤4小時的北京，但又為了母親的期盼堅持著。
“泥石流”隨時可能進攻，他不敢不防守
2015年，在一次國際醫學論壇中，中國PMP病友群的組織者劉暉曾聽一位外國學者介紹他們正在研究的一款化解黏液的藥物。劉暉的父親在2008年確診PMP，2009年接受手術治療，她因為父親建立病友組織。2019年，父親去世，她多方瞭解到，幾年前聽說的那種藥在試驗階段就停了，“有人說副作用太大，有人說化解黏液的程度不夠高”。
孫正龍曾關注過上述藥物的研究狀況，他自己面對的困難也不少。
最初，他找不到黏液的臨床樣本，輾轉聯絡到一位上海的專家，從醫院採集黏液標本做溶解測試。“做了好多年”，從毒性、藥效、穩定性等多個標準來檢驗，他的嘗試越來越接近於“有效”。
目前，李雁團隊正在和孫正龍團隊共同研發，實驗結果超出李雁的預期，“不可思議”，從小鼠實驗的結果來看，藥物對黏液的溶解率高，副作用小。
此前，在理想情況下，李雁的手術方法能“管7-10年”，現實往往令人遺憾。有的患者確診太晚，有的已經經歷不規範的手術治療，“再做起來的難度相當大，有的人反覆做，三五次的都有”。
李雁說，國內能真正做好PMP手術的醫生僅50人左右，主要集中在中心城市。若患者選擇就近就醫，90%的PMP會被誤診，最常見的就是像徐友芳一樣被誤診為婦科腫瘤。這位醫生一方面期待藥物，另一方面，他更在意降低誤診率、提高手術技術、降低術後併發症發生的可能性。
李雁對記者表示，培養可識別、治療罕見病的醫療隊伍並不容易，多年來他一直在嘗試，讓病人能就近得到治療，如果不能，起碼讓醫生能意識到：“他可能是某種罕見病。”
針對一些醫學生認為罕見病人數少，李雁建議，“去看看我的門診，門庭若市”。
在科研立項之前，孫正龍幾乎找不到這樣的合作伙伴，還面臨一些具體的困境。他太缺錢了——研發藥物需要各類基因測序、構建細胞系等實驗，一個實驗成本就大幾萬元。起初，他“在這個研究方向上一分錢都沒有”。
孫正龍試過申請科研經費，找專家和企業，介紹研究成果，有人曾當場打斷他：“不必做這個，你這個病才3萬多人，就算全沒了，對國家有多大損失？”有人會聽他把話講完，然後說：“這個專案很好，很有科學意義，前期結果也很好，但是很難產生實際價值，因此不是我們優先考慮的方向。”
為了把專案繼續下去，2020年，孫正龍離開了工作4年的中國科學院蘇州醫工所。換了城市和單位，他的主要研究方向還是顯微成像，同時尋求做PMP創新藥的空間，領導批評他不務正業，學生質疑“做這個我能不能畢業”，最好的朋友也勸他放棄。
作為PMP病友群群主，劉暉當時很忐忑，她當然希望孫正龍能繼續把藥做下去。她幾乎是除了研究者本人，對這個專案瞭解最多的人。平常，她不敢總問，怕給孫正龍壓力，也怕打擾他。但實驗每取得一點進展，孫正龍都會告訴劉暉。
聽到研究中的糾結和壓力，大多數時候，劉暉都不知道該怎麼安慰孫正龍，她很清楚“如果他不做這件事，可以很滋潤地生活”。
2019年父親去世後，劉暉仍然在竭盡全力運營病友組織。群裡有患者本人，還有患者的父母、兒女，劉暉見過最小的患者只有4歲。
她發自內心地希望孫正龍把藥做出來，留住那些生命。她和群友商量，在群內籌一點錢，做個姿態，“儘管知道需要的是天文數字，但我們能籌一點，起碼孫博士能有往前走一步的動力”。
然而孫正龍堅決拒絕了這個提議，他對劉暉說，得病已經悲慘得不能再悲慘了，不能再要他們的錢。
當時，孫正龍已經決定去深圳灣實驗室，“人跟著專案走”。他希望這個因改革開放而釋放巨大能量的城市能容納罕見病創新藥的研發。
他總被問為什麼堅持，答案是“看到PMP患者極其悲慘的生活狀態，就有了研究的動力”。
PMP的一種殘忍是，它讓患者後期的生存狀態變得“不體面”，面對前去拜訪的記者，消瘦到只剩一把骨頭的徐友芳說：“我不怕我今天就死掉，我怕我未來活著的每一天”。
9月2日，孫正龍團隊成員在深圳灣實驗室工作。中青報·中青網見習記者 王雪兒/攝
不等憐憫和施捨，而是站出來
孫正龍對徐友芳很熟悉，他還能叫出很多患者的名字，提到“阿紹”時，他有些激動，“985大學畢業，設計院工作，結婚生子，陽光幽默”，他緊接著說，“想盡一切辦法生存，國內外的醫生都看了，孩子不到兩歲他就去世了。”他頓了頓，補充道，“沒有藥，完全無解”。
劉暉說，2014年，28歲的阿紹確診PMP，後成為病友群的核心志願者。他還自發組織診療試驗，尋找治病良方。
中華醫學會罕見病分會名譽主委、北京大學第一醫院原副院長丁潔曾說，罕見病患者不是被動等著你去憐憫，等著你施捨，等著你治療，他會站出來，他是個主動者。
在罕見病領域，患者是推動科研和臨床治療發展最重要的角色之一。曾經發起“冰桶挑戰”的病痛挑戰基金會理事長王奕鷗是一名罕見病患者，現在從事罕見病領域的社會支援工作。在一次論壇上，她提到患者要推動罕見病藥物的研發，需要向企業和科研工作者說明臨床急需性、患者分佈等，關注倫理審查與科學審查、知情同意，共享疾病權威的研究者資訊、診療中心資訊給企業，積極參與研究的設計與執行。“當我們的需求沒有被聽到，我們需要更好的政策，我們就要去倡導。”
孫正龍正在研發的特效藥並非PMP病友組織第一次與科研人員合作尋找可用藥。
2014年，劉暉與結節性硬化症病友組織的志願者交流時，偶然獲得北京協和醫學院基礎學院生理學系教授張宏冰的聯絡方式，張宏冰長期關注結節性硬化症，發現了雷帕黴素在該病上的治療效果。
雷帕黴素在部分良性腫瘤上有較好的療效，PMP嚴格來講也是一種良性腫瘤，在劉暉的聯絡下，張宏冰從研究PMP的專家許洪斌那裡拿到臨床樣本，在實驗室開展雷帕黴素治療PMP的動物實驗。
遺憾的是，療效不確定。
這次嘗試仍然讓PMP患者看到了一絲希望。他們廣泛聯絡專家，向醫生和科研人員科普自己的疾病，自費出席國內外學術論壇，尋求被研究的可能性，甚至透過他們搭建專家與專家聯絡的橋樑。
阿紹病情惡化的那些年，正是孫正龍鉚足了勁兒做研究的時間。阿紹離開的時候，孫正龍的研究有了些眉目。
2023年年中，孫正龍在深圳灣實驗室正式組建了專門從事PMP研究的實驗室，劉暉也準備組織疫情後的第一次醫患線下會面。她希望孫正龍能在這次會面中，詳細地和大家講講他的研究進展——患者在，專家在，醫藥企業也在。
現在，孫正龍和清華大學長庚醫院、航天中心醫院、廣州腫瘤醫院都建立了合作。他獲取臨床樣本更加容易了。
他幾乎每天工作14小時，專案每3個月作一次彙報，“沒有成果很可能會終止”。除了負責PMP創新藥物的研究專案，他還是深圳灣實驗室生物影像平臺的負責人。
好訊息是，藥的事目前看上去一切順利，孫正龍團隊最近剛剛跑通藥物量化生產的渠道。但對創新藥研究而言，仍然有一道大關卡要過——臨床試驗。
政府投入撬動資本和產業的投入
孫正龍算了一筆賬。從今年年初到9月初，研究花費大約144萬元。實際上，初步估計，臨床前試驗要花4500萬元，到了臨床試驗的階段花費估計是3億-4億元。
顯而易見，光靠科研經費不可能支援如此龐大的一筆支出。“罕見病的募資非常困難。”孫正龍說。
7月20日，孫正龍與徐友芳在北京見面。受訪者供圖
近年來，研究罕見病領域的專家學者並不少，拿深圳灣實驗室來說，新成立的罕見病高精尖研究聯合中心是實驗室重要的戰略發展方向。最大的問題則是資金的持續性。
“這件事必須要坦誠地去說，我們要理解市場規律，不能用所謂的慈善要求進行道德綁架。”清華大學藥學院研究員、國家藥品監督管理局創新藥物研究與評價重點實驗室主任楊悅認為，藥物研發需要錢，企業需要看到市場預期。“如果用其他的研究經費來補是沒有持續性的。”
北京協和醫院臨床藥理研究中心副主任王洪允提到，罕見病藥物研發機制非常複雜，“尤其像我們這樣的機構，我們在用國家的經費和企業合作（結合），我覺得有可能加速罕見病藥物的研發程序，推動更多創新療法惠及廣大罕見病患者。”
罕見病藥臨床試驗這幾年數量不斷增加，《中國新藥註冊臨床試驗進展年度報告（2023年）》提示119項，比2022年的68項大約增加43%。
王洪允表示，所有的創新藥研發都是非常艱辛的，罕見病藥物研發除了正常的行業形勢，不可避免地更依賴國家政策。楊悅說：“最關鍵的是，政策需要讓企業有一個非常良好的預期。”
為了得到藥企的支援，一些科研人員在研究罕見病藥物的同時，希望能做到“廣譜化”，找到藥物對其他病症的療效，努力追求更大的市場價值。
在採訪中，孫正龍也不止一次地表達了對專利保護的擔憂。2022年，國家藥監局對《中華人民共和國藥品管理法實施條例》進行研究，形成修訂草案並向社會公開徵求意見。它首次提出給予罕見病新藥等藥品市場獨佔期，目前註明7年。
全世界都在探索激勵罕見病藥物研發的方式。美國FDA推出了一種“優先審評券”，發給研發出某些熱帶疾病、罕見病藥物的企業，這張“優先審評券”藥企可以自己用，也可以賣給其他製藥公司，用於不符合優先審評的任何一款藥物，審查週期縮短4個月——相當於，市場回報高的產品，可以將一部分利潤轉移到公益屬性更強的罕見病藥物研發中。
2014年，罕見病藥企BioMarin的第一張優先審評券以6700萬美元的價格售出。2017年6月，有企業以1.3億美元購買優先審評券，加快HIV維持療法的審查，該療法於當年獲得批准。同年，一種偏頭痛生物製劑花1.5億美元購買了資格被優先審查。
近年來，我國在藥品保障和診療方面也為罕見病和創新藥提供了綠色通道。去年，國家藥監局釋出《藥審中心加快創新藥上市許可申請審評工作規範（試行）》，可以被加快審評的藥品範圍進一步擴大，不再侷限於我國“罕見病目錄”中的207種疾病。
對疾病自然史的研究，是人類認識疾病，進行診斷、治療以及開展藥物研發的基礎。同樣在去年頒佈的《罕見疾病藥物開發中疾病自然史研究指導原則》為推動和規範我國罕見疾病的疾病自然史研究，提供可參考的技術規範。該指導原則指出，我國多種罕見疾病缺乏可靠的疾病自然史研究資料。對罕見疾病，尋找患者加入疾病自然史研究可能存在一定挑戰。鼓勵在多地區、多人群中開展疾病自然史研究，特別是計劃開展國際多中心研究的藥物，透過對多地區人群的疾病自然史研究，有助於評估不同地區間潛在差異的影響。
在日本，藥物安全與研究組織 (OPSR/KIKO) 負責為罕見病藥物籌集研發的資金，制定減稅的政策，另外對研發提供相關幫助，政府每年為罕見病研究小組提供約1000萬-3000萬日元的直接資助，也有稅收的減免政策。
“第一步是非常關鍵的，我們必須要有藥。”楊悅說，針對罕見病患者，政府要有所投入，從政策上要特殊對待。政府投入只是一個撬動的力量，引發投資和產業投入，形成良性迴圈。
不能用“慈善”綁架企業，要求藥品定價必須便宜，讓大家買得起。要把“有藥”和後續的“便宜”“可及”分開考慮。首先要激勵資本投入其中，後續再考慮“可及”的問題，“這在國際上是有經驗可循的”。在促進罕見病診療和藥物研發方面，我們要給企業參與的機會。楊悅說，“這種機會不是用砍價的方式獲得”。
如今，孫正龍希望試驗能進行得順利一些，各類科研基金對罕見病專案研究的支援力度可以再放寬鬆一些。至於“幾個億”的事，他先不想了。為了進一步打通基礎研究和臨床應用雙向通路，在今年的國際罕見病日，深圳醫學科學院、深圳灣實驗室、北京協和醫院三方簽署戰略合作協議，共建罕見病高精尖研究聯合中心。中國科學院院士、深圳醫學科學院創始院長、深圳灣實驗室主任顏寧作了“從罕見病到基礎研究”的主題報告。一週後，她在微博上轉發相關資訊，並配文“一個都不能少”。
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中國青年報·中國青年網出品