1985年，瑞典斯德哥爾摩市政廳裡，來自美國得克薩斯大學的邁克爾·布朗（Michael Brown）和約瑟夫·戈爾茨坦（Joseph Goldstein），站在了諾貝爾生理學或醫學獎的領獎臺上。

他們的獲獎研究與膽固醇有關。而這個傳奇故事，源於一種罕見的疾病——家族性高膽固醇血癥。

1969年冬天，年輕的住院醫師戈爾茨坦接診了一位7歲的小女孩，名叫瓦萊麗·哈勒爾（Valerie Harrell）。這個小女孩的血液裡藏著一個驚人的秘密：她的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，俗稱“壞膽固醇”）水平高達800mg/dL，是正常值的八倍。

瓦萊麗患的是一種叫做“家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia, FH）”的疾病。這是一種遺傳性疾病，會導致血液中膽固醇含量異常增高。

膽固醇是一種脂質化合物，它幫助構建細胞膜、合成激素等，是人體必需的物質之一。然而，過高的膽固醇水平可能會引發動脈粥樣硬化等心血管疾病，威脅健康。

FH極為嚴重且罕見，大約每百萬人口中有一人患病，若未早期識別及治療，患者通常會在成年前去世。戈爾茨坦和同團隊的布朗意識到，瓦萊麗可能是揭開膽固醇代謝秘密的關鍵。“世界上很少有人見過膽固醇水平高達800的7歲女孩。”戈爾茨坦指出，“若非瓦萊麗，我們可能永遠不會研究這個病。”

戈爾茨坦和布朗由此開啟了探案之旅。他們透過研究發現，正常人的細胞表面有一種叫做“低密度脂蛋白受體（LDL受體）”的東西，它們就像勤快的快遞小哥一樣，負責接收血液中的膽固醇，將其運送到細胞內，從而降低血液中的膽固醇水平。然而，FH患者由於基因缺陷，受體要麼數量銳減，要麼直接罷工躺平，導致膽固醇在血液中堆積。更重要的是，他們還發現了一個“智慧系統”的存在：當血液中膽固醇過高時，這個系統會自動下調體內膽固醇的合成；但在FH患者身上，該系統完全失靈了。

1970年代，日本生物化學家遠藤章（Akira Endo）從黴菌中提取出了一種叫ML-236B（後稱美伐他汀）的物質。這種物質能夠抑制膽固醇合成的關鍵酶——HMG-CoA還原酶，從而降低膽固醇的水平。隨後，戈爾茨坦和布朗立刻用它進行實驗，結果令人振奮：美伐他汀不僅能降低FH患者的膽固醇，還完美驗證了他們的理論。

1987年，全球首款他汀類藥物“洛伐他汀”獲得國食品藥品監督管理局（FDA）批准。從此，他汀類藥物成為降低膽固醇、預防心血管疾病的主力軍。他汀類藥物的效果已在許多大規模臨床試驗中得到測試，涉及90000名受試者，隨訪 5 年。這些研究的結果也都一致：接受他汀類藥物治療後，患者血漿膽固醇水平降低了25%~35%，心臟病發作的風險降低了25%~35%。此外，數百萬使用他汀類藥物進行一級預防的高危人群可能成功避免了心臟病發作。

瓦萊麗的病例雖然罕見，但她的存在卻改變了全球數億人的健康命運。從得克薩斯的實驗室到斯德哥爾摩的領獎臺，這段跨越半個世紀的醫學史告訴我們：罕見病的研究可能帶來意想不到的突破，正是科學家們對罕見病患的“小題大做”，才有了很多後來的 “長治久安”。

依據《中國罕見病定義研究報告2021》，那些新生兒發病率低於1/10000、患病率低於1/10000、患病人數不超過14萬的疾病被歸類為罕見病。截至2022年2月，全球已識別的罕見病種類超過7000種，患者總數約為3億。

大約80%的罕見病屬於遺傳性疾病，其病因可追溯至人類染色體或基因的變異。在人類基因組的30億對鹼基中，任何一對鹼基的改變都可能產生連鎖反應，但由於認知的侷限性，對於大多數遺傳學變異，我們並不完全瞭解它們將導致何種臨床後果。

然而數千種罕見的遺傳性疾病，就宛如數千把獨特的生物鑰匙——每一種都可以被視為自然界無意間形成的“人類基因編輯樣本”，當某個基因或蛋白在極端條件下失去正常功能時，我們便有機會了解更多關於生命的奧秘，家族性高膽固醇血癥的相關故事並不是孤例。 

結節性硬化症（TSC）是一種罕見的遺傳性疾病，它會導致患者身體很多部位出現良性腫瘤，比如皮膚、大腦、眼睛、腎臟等部位，並引起各種不同的症狀。上世紀90年代，TSC的“罪魁禍首”被發現，是體內TSC1或TSC2基因突變。這兩個基因本來負責調節細胞生長，可一旦發生突變，就會導致細胞過度生長和分裂，患者身上便會出現生長物。隨後的研究進一步發現，TSC1/TSC2基因在mTOR通路調控中發揮著關鍵作用。

當時有一種藥物叫做雷帕黴素（Rapamycin），它具有抗真菌和免疫抑制作用。1999年時，雷帕黴素已經獲得美國FDA批准，用作免疫抑制劑以減輕腎臟移植後的抗排異反應。而雷帕黴素起作用的機制，在於它可以抑制mTOR訊號通路。於是，雷帕黴素逐漸開始用於TSC的治療。

對於罕見病機制的研究，擴大了已有藥物的運用範圍。而在後續的醫學研究中，mTOR通路被發現可能在多種疾病中發揮作用，受到雷帕黴素和TSC關係的啟發，研究者們開始嘗試雷帕黴素在抗腫瘤、抗衰老和改善神經退行性疾病方面的潛力。雖然目前仍處於研究階段，但雷帕黴素在多個領域顯示出潛在的治療價值。

家族性偏癱性偏頭痛（FHM）也是一種罕見疾病，患者會頻繁偏頭痛，發作時伴隨肢體無力甚至癱瘓症狀。透過家族研究，迄今為止已追蹤到數個與FHM相關的基因，比如CACNA1A、ATP1A2和SCN1A。這些基因均參與編碼離子通道和轉運蛋白，它們一旦發生突變，便會導致離子通道或轉運蛋白的功能異常，從而破壞神經細胞的離子平衡、導致電流紊亂，引起偏頭痛發作和肢體無力等症狀。

這些發現不僅幫助理解了FHM的致病機制，還為普通偏頭痛的治療提供了新思路。研究發現，很多普通偏頭痛患者的大腦裡，也有著類似的紊亂離子流。因此對FHM的深入研究可能為其他型別的偏頭痛乃至神經系統疾病治療提供新視角。現在，針對這些離子通道的新藥正在研發中，未來偏頭痛的治療可能會更加精準。

作為一種罕見的代謝疾病，尼曼-匹克病（Niemann-Pick disease）會影響人體分解和利用細胞內脂肪、膽固醇的能力，使這些細胞無法正常工作。尼曼-匹克病有三種類型，A型、B型和C型，其中C型是由於體內NPC1和NPC2基因突變引起。

NPC1基因編碼的NPC1蛋白，參與細胞內脂質的轉運，而研究發現它也是埃博拉病毒入侵細胞的關鍵受體。埃博拉病毒需要透過NPC1蛋白才能突破細胞的防禦機制，而缺乏該蛋白的細胞無法被埃博拉病毒感染。此外，NPC1蛋白可能還參與多種病毒的感染過程，比如基孔肯雅病毒、登革熱病毒、寨卡病毒等。

這些發現，讓尼曼-匹克病這種罕見病和更常見的病毒感染聯絡了起來，既為尼曼-匹克病的治療提供了新思路，也為埃博拉等病毒感染提供了新的治療靶點和希望。目前，針對NPC1蛋白的藥物在實驗室中已經顯示出較高的抗病毒成功率，為後續進一步的臨床試驗奠定了基礎。

範可尼貧血（FA）也很罕見，它主要表現為兒童期骨髓衰竭（無法正常產生血液細胞）、多種先天性畸形，以及更容易患上白血病和其他癌症。FA的發病涉及多個基因，這些基因編碼的蛋白質原本共同參與DNA損傷的識別和修復，但由於基因突變，FA患者的細胞無法修復DNA損傷，染色體很不穩定，由此引發各種症狀。

而這些致病基因中，有一個基因也是著名的乳腺癌易感基因BRCA2。BRCA2基因編碼的蛋白質在DNA雙鏈斷裂的修復過程中發揮作用，當它發生突變時，會增加乳腺癌、卵巢癌等的發病風險。因此，對範可尼貧血各個致病基因的研究，不僅有助於瞭解該疾病的發病機制，也可以為多種癌症的發病機制提供重要的線索。

由此可見，罕見疾病的發生率較低，但它們卻可能與常見病有著千絲萬縷的聯絡，其相關研究可能揭示正常生理學的重要密碼，進而促進對遺傳機制、關鍵途徑、常見疾病和療法的深入理解。因此，罕見病不只是醫學界的冷門知識競賽。

事實上，隨著醫學研究的深入和診斷技術的進步，越來越多的證據表明，一些所謂的罕見病可能比我們認知中的更為普遍。

2020年，北京協和醫院接待了一位“自幼輕微耳鳴”的患者。在醫生透過攜帶者篩查確定了其患有“遲髮型法佈雷病”後，患者透露，其父親曾出現室間隔肥大、腎功能受損以及多發性腦缺血病變，但一直未能確診。醫生隨後對患者父親進行了基因檢測，結果顯示，患者的基因突變正是遺傳自父親。於是，父親開始了相應治療，該患者也將定期進行個人情況檢測，一旦出現發病跡象立即就醫治療。至此，這個長達二十年的未明病例，終於得到了明確診斷。隨後幾年，中國法佈雷病的確診人數從不到10例激增至300餘例，而根據發病率推測，全國範圍內可能還有一萬多名患者未得到確診。

這並非疾病的突然暴發，而是現代醫學的透視鏡終於被擦亮：隨著基因測序技術將診斷精度提升至單鹼基級別，越來越多變異位點的致病性被逐漸明確，各種基因篩查技術的應用，也讓全球醫學界正經歷著前所未有的“確診潮”。

美國國立衛生研究院（NIH）的追蹤資料顯示，隨著生物標誌物檢測技術的突破，龐貝病、黏多糖貯積症等200餘種罕見病的年確診率正以17%的複合增長率上升。每一個新確診的案例都推動著整個疾病認知體系的運轉——那些曾被歸類為“疑難雜症”或“未能確診”的患者群，或許正是散落在醫學版圖上的拼圖碎片，那些曾經被認為發病率極低的罕見病，或許只是某種未被認知的常見病。

這也是罕見病及罕見病患者不應被放棄的理由之一。這場始於“少數派”的探索，隱藏著人類對抗疾病的戰略格局。未來，隨著科技的進步與社會的持續關注，罕見病將不再是難以觸及的醫學禁區，那些曾被視為“無用之用”的研究，終將在某天成為拯救億萬生命的諾亞方舟。

這或許就是醫學的偉大之處：當我們俯身傾聽百萬分之一的微弱呼救時，收穫的可能是治癒千萬人的迴響。

編輯：黎小球

封面圖來源：圖蟲創意

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