題圖來自作者。

親愛的歡喜和自在，

今天又是一年一度的罕見病日。想必你們也已經知道了。自四年前給你寫了第一封關於罕見病的信之後，你們倆對於罕見病的認識也從書本和媽媽的講述，有了更直觀的理解，畢竟你們也交了一些罕見病的朋友。

今年罕見病日的主題是“不止罕見” （Rare Disease: More than you can imagine）

你們可能會問，罕見病有啥可以超乎想象的呢？我們周圍認識的這些朋友，除了他們有一些名字奇怪的病之外，跟我們好像也沒什麼不一樣的呀？罕見病，不止罕見，難道還有別的更奇特的特徵嗎？

為了解答你們的疑惑，我先給你們說個故事好嗎？

1

照片上的這個人叫做傑西·傑爾辛格（Jesse Gelsinger），他出生於 1981 年 6 月 18 日，在兩歲的時候被確診患有一個叫做鳥氨酸轉氨甲醯酶缺乏綜合徵（OTCD）的罕見病。你們知道，我們每個人都有 23 對染色體，其中有一對叫性染色體，可以決定我們的性別。一般來說，女性是 XX， 男性是 XY。在我們每個人 X 染色體上的 Xp11.4 這個區域，都有一個叫做 OTC 的基因專門負責指揮我們身體生產一個名字叫做“鳥氨酸轉氨甲醯酶”（OTC）的東西，這個酶會促使氨甲醯磷酸與鳥氨酸結合，生成瓜氨酸，從而幫助將體內的氨轉化為尿素排出體外。如果這個基因出了問題，體內的氨就無法正常排出，導致高氨血癥，對身體尤其是大腦會造成很大的傷害。

因為男性通常只有一條 X 染色體，如果遺傳到有缺陷的 OTC 基因，通常就會表現出較嚴重的症狀。而對於女性來說，因為有兩個 X 染色體，即使一條 X 染色體上帶有突變基因，由於另一個正常的 X 染色體有補償作用，她們的症狀可能就會比較輕，甚至沒有症狀。

傑西是一位男性，但是他的 OTC 突變又不是特別嚴重的型別。神奇的是，他的身體的自然反應可能一直在保護著他。傑西從小就非常挑食，不喜歡吃肉和奶製品，只喜歡吃土豆和穀物。當我們吃蛋白質食物時，蛋白質會被消化成氨基酸。這些氨基酸在肝臟中被進一步分解，產生氨。你們已經知道得了 OTCD 的人無法排出氨，所以當傑西少吃富含蛋白質的肉類和奶類的時候，身體裡的氨也少了。因此一直到 2 歲八個月，他的症狀才開始變得嚴重，隨後才被確診的。確診之後，他需要每天吃低蛋白的食品以及大概 50 顆藥丸才能控制病情。 

當傑西來到青春期的時候，和很多孩子一樣，他也開始變得有點叛逆。17 歲時，他覺得自己可以控制疾病，只在感覺不舒服時才服藥，當然結果就是身體的狀況一落千丈，被送入了 ICU。那是 1998 年，當時基因治療依然處於非常早期的發展階段；與此同時，治療 OTCD 也有了一些新的藥物。傑西對於新藥的反應非常好，這個新藥不僅讓他康復出院，而且還回到學校和騎上了心愛的摩托車。

這個時候，醫生告訴傑西有一個可以治療 OTCD 的基因療法正在進行臨床試驗。費城賓夕法尼亞大學的研究人員正在開發一種修復 OTC 基因的方法，就是把正常的 OTC 基因裝載到經過改造的腺病毒（一種感冒病毒）裡面。這種病毒經過改造變得無害，但是會感染患者的肝細胞並將新增的基因整合到傑西的染色體 DNA 中。小鼠實驗已經證明了這個方法是有效的。現在是一期臨床試驗正在招募當中。一期臨床試驗通常是關於安全性的研究，為了證明這個藥物是安全的，而不是為了改善參與者的健康。參與這個臨床試驗，傑西不會從中獲得任何好處。即使基因治療起作用，其效果也是短暫的，因為身體的免疫系統會在四到六週內攻擊並殺死攜帶有工作基因的病毒。但是證明這個藥物的安全性之後，這個藥物才有可能用在患有嚴重的 OTCD 的嬰兒們身上，因為她們完全沒有任何代謝氨的能力，幾乎存活不下來。這個基因療法，如果成功，就能挽救這些嬰兒們的生命。因此，傑西決定幫忙。在過完他 18 歲生日 3 個月之後，於 1999 年 9 月飛往費城參加此項試驗。

傑西是第 18 位接受這個基因治療的人。當他的爸爸在和醫生一起討論試驗方案的時候，傑西的爸爸注意到，知情同意書裡面提到接受這個基因治療有很微小的可能會導致感染肝炎，但是如果肝炎惡化，可能需要進行肝移植。但是醫生並沒有跟他詳細地說明，只是說這個可能性非常小。然而，注射完藥物的第二天，傑西產生了非常嚴重的反應，他變得神志不清並出現黃疸，血氨含量迅速升高。第三天，他就處於了昏迷狀態，血氨含量是正常值的十倍，並且出現了危險的凝血障礙，隨後腎臟、肝臟和肺部衰竭。在接受注射四天後，傑西被宣佈腦死亡並停止生命支援。

在很多關於傑西的文章中，這個悲劇本身被描述成一個使得整個基因治療鄰域停頓十多年的事件，“幾乎葬送了基因療法的前程”。然而，如果你們有機會讀一下傑西爸爸寫的文章，你們就會發現，傑西的死亡應該是可以避免的。導致他死亡的一個主要原因就是生命倫理的缺失。

歡喜自在，你們可能又會問了，什麼是生命倫理？為什麼生命倫理的缺失讓傑西失去了生命？

2

媽媽要先提醒你們，下面要說的事情，並不是標準答案。這些問題本身也並沒有標準答案。所以，大體上只是我自己的看法。你們也可以有你們的看法。我們可以一起探討，但不要求互相說服。

簡單的說，倫理是一套用於指導人們行為的道德原則和價值觀，幫助人們判斷什麼是對的，什麼是錯的，以及應該如何行動。自在三歲的時候，參觀了一輛計程車。因為太興奮了，所以他在出租車裡面跳了起來。老師跟我告狀，說自在是一個沒有“道德”的人。我不同意老師的說法。我認為，道德不是與生俱來的；道德是在我們人類發展的過程中形成的一個共識和準則。你們可能會給我背《三字經》，因為頭一句就是“人之初，性本善”。但是“善良”就一定是道德的嗎？德國哲學家康德就不會同意這個說法。

康德是個非常有名和有趣的哲學家，他非常注重原則（或者法則，principle），因此他自己也活得跟一個時鐘一樣，每天遵循相同的規律生活，分毫不差。康德認為，我們每個人的行為都需要基於一定的法則，這樣才是道德的行為。

比如說，有人溺水了，你去救她。如果你是出於“我怕別人說我不救人”（迫於社會壓力）而去救人，那就不是一個道德的行為。但如果你“認為每個人都具有尊嚴和價值，有生存權，我作為一個人有義務去幫助需要幫助的人”，如果你是基於對於這個法則的尊重去救人，那你救人的行為才是真正道德的行為。你們可能會說，結果都是救人，為什麼一定要追究救人的原因，是不是有點多此一舉的意思？

但是，康德還說到另外兩個重要的原則：

第一，為了使一個行為在道德上是允許的，人們必須願意讓所有其他人以同樣的方式行事；也就是說道德法則是普遍化的，必須要適用於所有人，不能有特例；

第二，始終將他人視為有尊嚴的個體的人，絕不僅僅將他們視為達到他人目的的手段；也就是尊重人格的原則。

我們先來重點說說這第二個原則。

還記得傑西為什麼參加臨床試驗嗎？傑西參加的是一期臨床試驗，通常在這一個階段的試驗只是為了證明這個藥是安全的，人最多可以經受多大的劑量，這個藥在人體內是怎麼吸收、分佈、代謝和排洩的，藥物效果在這一階段可以觀察但不是重點。一期臨床試驗的目的，傳統上來說，不是為了證明藥物的有效性。

這個關於 OTCD 的基因治療，從一開始就是針對病情嚴重的嬰兒的，而傑西作為一個成年人，無論如何，這個治療對於他來說可能沒有任何的幫助。簡單的說，傑西是為了幫同樣患有 OTCD 的小寶寶們試驗一下看看這個藥是不是安全。傑西貫徹了康德所提到的道德法則，就是“認為每個人都具有尊嚴和價值，有生存權，我作為一個人有義務去幫助需要幫助的人，”因此傑西的行為是道德的。

然而，領導這個臨床試驗的研究人員卻不是基於這個原則去進行試驗的。

傑西爸爸後來發現，在這個基因治療的動物試驗階段，有兩隻猴子因為注射了高劑量的腺病毒而死亡。但是沒有人告訴他這個事情。主要負責這個試驗的賓夕法尼亞大學的詹姆斯·威爾遜教授擁有一個生物技術公司 30% 的股份，而這個技術也是傑西參與的臨床試驗中的一部分。

如果試驗成功，這個公司可能被收購，教授就可以兌現他價值 1350 萬美元的股份；然而，當傑西爸爸詢問他的時候，教授說自己是這個公司的無償顧問。在這個研究團隊中，有一個生命倫理的專家，亞瑟·卡普蘭。是他建議在 OTC 基因攜帶者和部分已經有病徵的患者身上來做這個一期臨床試驗。然而，一期臨床通常是在完全健康的人身上來做的，為了防止的就是出現像傑西這樣的事情。

這位生物倫理學家在傑西去世後被引述說，“不僅傑西的去世令人悲傷，而且沒有人有機會從這些實驗中受益。它們是安全研究。它們沒有治療目標。如果我給了你，我們會嘗試看看你是否也死了，或者你是否還不錯。” 顯然這個倫理學家知道試驗的目的是什麼，但是，在和傑西以及他的父親討論是否同意參與這個試驗的時候，沒有人告訴他們，也沒有人跟他們解釋這一點。

所以，傑西很不幸的僅僅被當作到達一期臨床試驗終點的一個手段，而他的人格、他的生命權沒有被獲得尊重。這就是康德所說的不道德的行為。

3

傑西之後，整個基因治療研究領域大概停擺了 5 至 10 年。對於臨床試驗中的知情同意也有了更為完善的考慮和嚴格的規定：如何讓參與者能夠充分了解研究的目的，瞭解風險和獲益，瞭解參與者的責任和權利，這些問題是每一個研究者都需要認真思考和回答的。

但是，歡喜自在，你們知道嗎，當罕見病的患者遇到臨床試驗的時候，他們往往並沒有辦法作出真正的知情和同意。這又是為什麼呢？

這裡我們需要引用另外一個很重要的生命倫理理論，就是著名的四原則：自主（Autonomy），行善（Beneficience），不傷害（Non-maleficience）, 和公平（Justice）。

這四個原則是由 湯姆·比徹姆（Tom Beauchamp）和詹姆斯·丘爾德里斯（James Childress） 在他們 1979 年出版的著作《生命倫理學原理》（Principles of Biomedical Ethics）中提出的。這四原則也是現在生命倫理學研究和實踐的一個很重要的理論基礎。

具體將這四原則應用到參與臨床試驗的知情同意過程，實際上可以具化為：

首先，“自主原則”要求我們在確保受試者真正理解試驗的目的方法預期收益潛在風險替代方案保密措施受試者權利等等的基礎上，尊重受試者的自願參與，允許他們隨時退出，而不受到任何影響。

第二，“行善原則”要求我們藥認真評估試驗的風險和收益，必須確保試驗的收益大於潛在風險，並且儘可能採取措施來最大化受試者的利益，提供最好的醫療護理和心理支援等等，同時也要保證試驗設計的合理性，確保試驗結果的可靠和有效性，這樣才能讓試驗的結果未來能為其他患者帶來益處。

第三，“不傷害的原則”要求我們儘可能採取措施最小化受試者的風險，選擇合適的受試者、嚴格控制劑量、密切監測不良反應，能夠預見可能出現的不良反應，並制定相應的預防和處理措施；一旦發現試驗對受試者造成了無法接受的傷害，應立即停止試驗。

第四，“公平的原則”要求我們在選擇受試者時，避免歧視或偏見，確保所有符合條件的個體都有機會參與試驗；對於弱勢群體，例如像你們這樣的孩子，我們所熟悉的患有罕見病的朋友們，老年人、或者特別貧窮的人，給予特別保護，確保他們的權益不會受到侵犯。

這些原則看起來是不是特別好，特別完備？但是，媽媽要告訴你們的是，在現實生活中卻非常難做到。

最基本的問題就是，我們怎麼能夠確認受試者對於試驗本身是“真正”理解的？你們知道到今天為止有多少種不同型別的基因治療嗎？

我們可以將基因治療大致分為兩類：體外基因治療和體內基因治療。

體外基因治療的過程是將患者的有問題的細胞分離出來，經過細胞培養、基因修飾、擴增和富集等步驟後，再將這些修改過的細胞重新輸回患者體內。透過這種方式，經過基因修飾的自體細胞可以作為“藥物”發揮治療作用。近年來，用於治療癌症的 CAR-T 細胞療法便屬於這一型別。

體內基因治療則可以進一步分為兩類：基於病毒的基因治療和非病毒基因治療。基於病毒的基因治療利用病毒作為基因遞送的載體，常見的病毒載體包括腺相關病毒（AAV）、腺病毒、逆轉錄病毒、慢病毒和單純皰疹病毒等。相比之下，非病毒基因治療則包括反義寡核苷酸、小干擾 RNA（siRNA）、以及基於細胞的 CRISPR 基因組編輯技術等。

受試者要搞清楚自己所參與的臨床試驗是哪一個型別的，是不是從一開始就有點頭暈了？

使用腺病毒載體的基因治療。在某些情況下，腺病毒會將新的基因插入到細胞中。如果治療成功，新的基因將產生功能性蛋白質，從而治療疾病。

更何況，關懷倫理學（Care Ethics）告訴我們，倫理本身也是基於關係的（relational）。因此完全基於個人獨立做決定的自主性在實際生活中非常難實現，尤其是在我們國家的傳統文化影響下，每一個人的個體性和我們所處的家庭社會都有著擺脫不了的千絲萬縷的關係。因此，在實際生活中，我們所實行的實際上是“關係自主”（relational autonomy）。所以受試者在做決定的時候，並不一定是完全理解試驗的風險收益，他們往往會出於別的考慮而參加。

在罕見病的社群裡面這樣的考慮通常包裹了冰冷而殘酷的現實。比如說，因為超過 90% 的罕見病沒有任何的治療方法。很多患者為了獲得一個嘗試的機會，往往會故意忽視試驗帶來的風險。我曾經問過一個罕見病孩子的媽媽，她可以接受的最大風險是什麼。“死亡”，她沒有絲毫猶豫地告訴我。因為對於他們來說，死亡像是一列失控的火車無法避開卻直撞他們的人生。如果有 1% 的希望可以避開這輛火車，即使有 99% 的可能死亡會提前到來，他們也願意。

那麼孩子呢？他們也是願意接受這樣的風險的嗎？事實上，未成年受試者的知情同意不應該僅僅是由他們的父母（或者法定監護人）來簽署的。

我們國家相關的規定有兩條。

第一，在 2003 年 9 月 1 日開始施行的《藥物臨床試驗質量管理規範》，其第十五條第三點中明確提到，“兒童作為受試者，必須徵得其法定監護人的知情同意並簽署知情同意書，當兒童能做出同意參加研究的決定時，還必須徵得其本人同意”。

第二，在《中華人民共和國民法典》中的第十九條提到，“八週歲以上的未成年人為限制民事行為能力人，實施民事法律行為由其法定代理人代理或者經其法定代理人同意、追認；但是，可以獨立實施純獲利益的民事法律行為或者與其年齡、智力相適應的民事法律行為。”。因此，我們可以理解為，八歲以上的兒童參與臨床試驗，當兒童的智力沒有問題的情況下，必須要徵得他們的同意，才能由父母（或法定監護人）來簽署知情同意書的。

但，實際上，有多少孩子的聲音被聽到了？實際上，又有多少孩子，只是為了讓父母高興，為了讓別人不再把自己看成一個負擔，在根本不理解風險的情況下，就讓別人替他們做了決定？媽媽見過太多的患有罕見病的孩子們，因為疾病與生俱來，所以他們無所畏懼，在我們眼中的“殘缺”和“疾病”是他們所理解的“正常”。在可以維持生命的情況下，有些孩子想要的是可以去上學、玩耍、做自己喜歡做的事情，而不是被“修好”（fixed）。 

但是，作為媽媽，我也能理解父母的心情，畢竟沒有人願意看到自己的孩子受苦。抽搐，發燒，帶呼吸機，鼻飼管餵食，無法出門，24 小時臥床，甚至每時每刻都在擔心下一秒會發生的事情，如果能夠有一個靈丹妙藥，把孩子徹底治好，那該多好啊！

該同意嗎？該嘗試嗎？該放手一搏嗎？這些問題很難回答，也無法由別人替代來回答。對於所有受罕見病影響的家庭來說，這些問題的答案也並不那麼的顯而易見。

4

當人在被脅迫的情況下做出的同意一定是不道德的。但是這種脅迫未必來自於具體的個人，也可以是環境。

例如，當只有一半的孩子可以讀高中的時候，勢必大部分家長都會逼著孩子去補習，因為環境不允許大家快樂地學習。同理，當對於罕見病患者的支援連杯水車薪都不如，所有的資金都流向藥物的研發的時候，沒有人會在教育、無障礙建設、幫助患者獲得尊嚴方面投資，因為這個投資可能沒有回報，只能在患者短暫的生命中注入一些有限的光明。

那麼，為什麼不去參加即使知道以“死亡”為潛在風險的臨床試驗？

但，這是自主的選擇嗎？在這樣的環境下，還有知情的必要嗎？當罕見病患者被當作通往臨床試驗成功的手段，而不是被作為有尊嚴的人來對待時，這樣的試驗還能算道德嗎？即便都是“知情同意”，如果沒有辦法因為“知情”而“不同意”，那這樣的試驗還符合倫理嗎？

5

歡喜自在，媽媽寫了這麼多，但是最簡單的道理好像也還是沒有說清楚。因為涉及到罕見病的倫理問題實在是太多太多了，可能終我一生也寫不完，也寫不清。但是你們可以理解為什麼這兩年來媽媽要再讀一個生命倫理的碩士學位了嗎？你們現在知道為什麼我常常在半夜和清早上課，無法給你們說睡前故事或者送你們上學了嗎？你們可以體會我一直在學習，又常常怨恨無法將所有的時間投入到學習中的心情了嗎？

媽媽是自私的，即使完成了這個學位，我也不覺得可以以生命倫理學家自居，因為有太多無法獲得答案的問題。學習是為了解決我自己的困惑，而不是為了授業。

因為罕見病，不止於罕見本身。正如，罕見病所指向的倫理問題，不僅僅涉及到這個群體。社會資源分配的公平性關乎每一個人，但當我們將彼此視為社會資源的競爭對手時，最終每個人都會成為輸家，因為我們無法像“社群主義”倫理學家所說的那樣，在一個真正注重共同體責任的社會中，把福祉和尊嚴緊密相連。要實現社會資源的公平最大化，需要的是大家的合作與共同創造，擴增、富集現有資源，使其更加普及、更加有效。只有這樣，才能確保社會中的弱者不被遺棄，才能去推動一個更加公平、有尊嚴的社會，才能讓每一個人都受益。

罕見病，不止於罕見，它還承載著更多的倫理和社會挑戰。實際上，現在市面上絕大部分的基因療法都與罕見病相關。雖然這些療法最初是為了治療罕見病而研發的，但它們的潛力遠遠超出了這個特定群體的範疇，最終受益的可能不僅僅是罕見病患者。罕見病患者常常以“死亡”作為底線，去試驗新的治療方法、試劑和載體。在這種背景下，當我們談論罕見病時，當我們與罕見病患者及其社群一同工作、共同努力時，我們應當以什麼樣的法則來“規範”我們的言語與行動？

還記得康德的道德法則中的第一條原則嗎？這個普遍化的原則，可以表述為“要只按照你同時也能夠願意它成為一條普遍法則的那個準則而行動” （“Act only according to that maxim whereby you can at the same time will that it should become a universal law”）。這句話可能翻譯成孔子說的“有一言而能終身行之”更容易理解一些。基於此原則，我們每一個人作出的選擇也好，決定也罷，首先應當思考的是：是否能夠在所有相似情境下都能被接受，是否能夠普遍適用於他人？所謂“己所不欲勿施於人”。

我們所需要的是學會尊重，學會謙卑，學會如何不把他人當成工具和手段。因為罕見病人所經歷的一切也在時時提醒著我們，當危機出現的時候，每一個人所面臨的風險是類似的。只有當我們替他們築起道德的高地，才能防止道德的滑坡（slippery slope）, 也才能確保我們每一個人都能維護自己的尊嚴，因為沒有人能在“獨善其身”中安然無恙。