開年以來，多筆超十億美元的MNC重磅收購，將體內CAR-T推向熱度中心。而驅動這波浪潮的核心引擎之一，正是“小而強”的奈米抗體。
憑藉分子量小、組織穿透性強、穩定性高等獨特優勢，奈米抗體在體內CAR-T、神經疾病藥物開發、攻克難成藥靶點等領域展現出巨大潛力，為穿越血腦屏障的腦部疾病治療提供了新路徑。然而，全球奈米抗體研發高度依賴羊駝、駱駝等駝科動物，面臨繁殖週期長、動物使用受限、多種抗原共同免疫導致抗體藥物脫靶風險高等顯著瓶頸。
在此背景下，靈賦生物子公司仁源欣生宣佈成功開發“中國首個、全球第二款全人源奈米抗體大鼠（HuNano Rat）平臺”，旨在突破上述行業共性難題。
據靈賦生物抗體開發負責人介紹，該平臺透過大片段基因編輯技術，使大鼠穩定表達全人源單重鏈抗體，能提供穩定的全人源奈米抗體大鼠供應。相較於駝源方案，HuNano Rat平臺展現出多重優勢：
首先，相對於羊駝的數量和通量限制，全人源奈米抗體大鼠繁殖更快，每月繁殖一代，單專案可免疫10-20只動物，通量較羊駝提升10倍以上，有效解決了動物供應和通量限制問題。
同時，大鼠體型較小，用更少抗原即可免疫多隻動物，大幅降低珍貴抗原用量，對難製備靶點抗原的抗體開發至關重要。
更關鍵的是，相對於羊駝僅能採部分血液建庫，大鼠免疫後可取脾臟建庫，充分保證抗體多樣性以及專案所獲得序列的特異性，有助於奈米抗體的高通量篩選和快速生成。
此外， 獲得的全人源奈米抗體無需再進行人源化改造，規避了活性損失風險，免疫原性更低，ADA風險更小。
HuNano Rat平臺的釋出，成功突破了納米抗體研發的物種壁壘，為我國乃至全球奈米抗體藥物的源頭創新與研發開闢了新格局。這種從工具源頭的革新，讓科研人員得以擺脫供應枷鎖，真正聚焦疾病機制探索。
01
HuNato Rat“破壁”三大技術難題
此前，全球僅有一款全人源奈米抗體大鼠平臺問世。國內雖有正式釋出的全人源奈米抗體小鼠平臺，但大鼠平臺的缺失凸顯了其背後的高技術壁壘。
靈賦生物基因編輯研發負責人表示，全人源奈米抗體的改造難度巨大，不論是大鼠、小鼠還是其他哺乳動物。抗體基因簇長達兆B級，序列複雜，傳統基因編輯技術難以精準操控，需要強大的大片段基因編輯能力。
其次，奈米抗體大部分依賴於駝科動物的天然單域抗體，未經編輯的大鼠和小鼠表達的是常規抗體，想要讓大小鼠表達全人源的奈米抗體，需要強制改造大小鼠免疫系統，使其產生類似於羊駝的單域抗體。而這樣的改造很容易導致抗體多樣性不足，或者親和力下降。
此外，大鼠胚胎幹細胞的建立、維持和基因編輯都難度較大，大鼠的胚胎操作也更具挑戰，限制了複雜的大片段基因改造在大鼠中的應用。
聚焦上述大片段基因編輯、免疫系統重構和跨物種三大挑戰，靈賦生物依託自主研發的百KB至兆B級大片段基因編輯技術（MBGE）成功破局。
MBGE技術理論上可應用於各類哺乳動物，包括大小鼠、兔子以及更大型的犬和豬等動物。利用該技術，靈賦生物成功實現了大鼠免疫球蛋白基因的人源化改造，構建出能穩定產生多樣性豐富、高親和力“全人源單重鏈抗體”的大鼠模型，突破了傳統小鼠模型的物種限制。
基於全人源奈米抗體大鼠模型擁有類似人加羊駝的免疫系統特性，可精準模擬人類免疫應答，獲得全人源奈米抗體，顯著降低抗體藥物開發中的ADA風險，為RDC、ADC、雙抗、CAR-T等複雜藥物提供更安全的候選分子。
具體而言，HuNano Rat平臺產生的全人源奈米抗體，在多個前沿領域展現出獨特價值。
首先在RDC領域，傳統的IgG抗體因分子量大、半衰期長達數週，用於診斷性核藥可能會影響影像質量，治療性核藥則易引發血液毒性；小分子因半衰期太短難達靶點。相比之下，納米抗體具備高滲透性及高穩定性，同時藉助其分子量小、穿透性強、低免疫原性且半衰期適中（數小時至兩天）的特點，成為理想的靶向配體。
對於CAR-T療法，傳統scFv結構因含VH/VL雙結構域，存在分子間錯配風險。這種錯配不僅導致CAR分子表達的異質性，更會損害CAR-T細胞產物的穩定性和功能性。這一問題在開發更復雜的多靶點CAR-T時尤為突出。當需要在單個CAR分子上串聯多個抗原結合域時，scFv架構會大幅增加分子間的非特異性聚集傾向，形成高分子量聚集體，嚴重影響CAR的表達、定位及訊號傳導效率。
相比之下，奈米抗體作為單結構域抗原結合單元，可有效避免分子間錯配風險。尤其在構建多靶點CAR-T時，其結構簡單、易於工程化組裝的特性，能顯著減少非特異性聚集，提高CAR分子的表達穩定性和功能均一性。
在神經疾病治療方面的潛力則更能體現奈米抗體的獨特價值。奈米抗體分子量僅為傳統抗體的1/10，小分子量使其能高效穿透血腦屏障，為阿爾茨海默病（如靶向Aβ澱粉樣蛋白沉積位點）等神經退行性疾病的靶向治療提供新工具，還可透過融合轉鐵蛋白受體等策略實現跨屏障給藥。
02
開放的平臺合作生態
在推出全人源奈米抗體大鼠平臺之前，靈賦生物已於2023年釋出全人源奈米抗體小鼠平臺，雙平臺佈局也構成了獨特的優勢。
靈賦生物董事長兼CEO張蕾表示，公司最初的研發立項安排就是先做全人源奈米抗體小鼠，再做全人源奈米抗體大鼠。“一方面大鼠的難度更高，先推小鼠可以作為後續平臺的鋪墊；另一方面，基於客戶不同的需求出發，有些藥企傾向選擇更成熟的小鼠模型進行嘗試，也有企業會瞄準全球稀缺的大鼠平臺，那麼這兩類服務我們都要涵蓋。”
值得注意的是，基於兩年來全人源奈米抗體小鼠平臺所積累的資料，團隊發現不同人類VH基因形成奈米抗體的能力存在顯著差異。這一關鍵發現也指導了大鼠平臺的基因優選策略。
靈賦生物抗體開發負責人說到，“基於基因優選策略和工程化改造，全人源奈米抗體大鼠平臺在奈米抗體生成以及抗體序列多樣性方面，展現出優於全人源奈米抗體小鼠平臺的顯著效能。在後續針對多種抗原的驗證實驗中也證實了這一點。”
全人源奈米抗體大鼠平臺能產生更多樣化的抗體序列，識別更廣泛的抗原表位，尤其在針對難治性靶點的藥物開發中，提供了更強的技術支援和更好的補充。
不止如此，靈賦生物目前已同步建立全人源奈米抗體小鼠與全人源奈米抗體大鼠雙平臺，透過對雙平臺的資料進行整合分析，系統比較小鼠與大鼠對相同/相似抗原的免疫應答差異，以及篩選出的抗體親和力、表位覆蓋等關鍵指標，能為後續藥物研發提供更全面的參考依據。
對此，靈賦生物基因編輯研發負責人表示，這種協同不僅體現在資料分析層面，更貫穿於實驗設計中。“後續我們可以實施雙物種協同免疫策略，根據大鼠和小鼠不同的免疫特點，定製並最佳化各自的免疫方案。在此基礎上，採用統一的噬菌體展示技術，同步構建來自小鼠和大鼠的抗體庫。最後對比分析雙物種抗體庫的篩選結果，鎖定最優的候選抗體序列，從而有效避免傳統單平臺模式下可能出現的免疫效果和抗體多樣性差的問題，提高整體篩選效率。”
目前全球具備這種雙平臺協同能力的企業屈指可數，而這正是靈賦生物的技術護城河。
基於雙平臺的應用潛力，靈賦生物將構建開放的合作生態。據張蕾介紹，公司的商業模式並不直接銷售鼠，而是依託稀有的全人源奈米抗體大小鼠模型，為藥企提供抗體篩選服務，深度參與藥物研發。
張蕾詳細介紹了兩種開放合作模式。對於特定靶點需求，採取專案定製模式，交付抗體序列後分享里程碑收益。對於研發管線豐富的頭部藥企，其靶點驗證的需求也會更多，公司將協同1~2家頭部藥企作為基石客戶，透過授權費+里程碑的模式展開為期2~3年的年度框架合作，深度融入其早期研發體系，提供多靶點驗證和篩選服務。
張蕾也強調，公司對國內藥企及基石客戶會提供重點支援和價格傾斜。“這不僅是出於商業考量，更源於我們打造自主智慧財產權創新模式動物的初心，助力中國藥企在BD談判和國際競爭中擺脫智慧財產權掣肘，增強國際競爭力。”
03
“中國方案”推動全球創新
不止於技術替代方案，靈賦生物還希望透過全人源奈米抗體平臺的廣泛應用，進一步影響產業生態格局，推動奈米藥物的源頭創新。
“一方面在產品端，公司將持續研發，不斷挑戰更高難度、跨物種的動物模型，並於不久的將來推向市場，提供更豐富的篩選工具。”靈賦生物抗體開發負責人補充到。另一方面在服務端，公司透過廣泛收集一線客戶反饋，利用真實世界資料反哺研發、持續最佳化平臺。
同時為了進一步啟用產業生態，公司還計劃積極參與奈米抗體優勢領域的學術交流，並聯合產業鏈上下游構建商業創新聯盟，更多地參與到細分領域的產業活動當中。
更為關鍵的是底層工具自主化。“我們已經在和擁有中國自主創新的底層基因編輯工具的團隊展開戰略合作並做系統性驗證，模型製備已開始應用國產工具，在全球範圍內突破CRISPR-Cas9智慧財產權的限制，確保核心技術的完全自主可控，這也非常有意義。”張蕾最後說到。
從單點技術突破到構建跨物種模型體系，從基因編輯底層工具革新到推動藥物源頭創新能力提升，靈賦生物正致力於打造一個開放共享的研發生態，為攻克難成藥靶點提供新路徑，以“中國方案”賦能全球醫藥產業創新。
*封面圖片來源：123rf
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