在全球範圍內，癌症依舊是威脅人類健康的重大難題，儘管腫瘤治療領域已取得不少進展，但傳統療法在療效、靶向性和安全性等方面仍存在侷限，亟需創新治療策略。
近期，J Nanobiotechnology發表了一項關於新型奈米藥物的研究A novel carrier-free nanoparticle with stable distinctive three-dimensional structure for tumor-targeted precision chemoimmunotherapy，為腫瘤精準化聯合治療帶來了新希望。
研究團隊開發了一種名為DPA NPs的新型無載體腫瘤靶向奈米藥物系統，它由阿黴素（DOX）、腫瘤歸巢肽iRGD、基質金屬蛋白酶2（MMP2）響應肽和佐劑單磷醯脂質A（MPLA）透過自組裝形成。這種奈米顆粒具有穩定獨特的三維奈米結構和腫瘤微環境（TME）響應特性，能高效將DOX遞送至腫瘤細胞，誘導免疫原性細胞死亡（ICD），同時觸發腫瘤特異性免疫反應，MPLA還能增強抗腫瘤免疫力，顯著抑制腫瘤生長和轉移，與免疫檢查點抑制劑（ICIs）聯合使用時，在B16黑色素瘤模型中進一步提升了治療效果，能有效抑制腫瘤生長、轉移並預防復發。
在製備與表徵方面，DPA NPs透過自組裝策略形成，DOX在其表面呈放射狀排列。透射電鏡顯示其為均勻球形，動態光散射測得平均直徑約163.2±1.9 nm，多分散指數0.129±0.09，zeta電位-28.4±0.6 mV，對DOX和MPLA的包封率分別為11.96±0.001%和18.76±0.002%。穩定性測試表明，它在PBS中可穩定超過35天，在含10%胎牛血清的RPMI培養基中約穩定15天。對MMP2酶響應性良好，接觸後直徑和多分散指數顯著增加，zeta電位絕對值降低，在模擬腫瘤細胞內還原性環境中，一天內可釋放約85%的DOX，遠高於無酶處理情況，展現出對TME和細胞內環境的高敏感性。
圖 1：DPA NPs的設計與表徵
體外實驗中，DPA NPs對人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）的毒性低於遊離DOX，安全性更優。經MMP2酶預處理後與B16腫瘤細胞共孵育，能顯著降低腫瘤細胞活力，有效抑制Ki67表達，減少腫瘤細胞增殖。在細胞攝取方面，B16細胞對經MMP2酶處理的DPA NPs釋放的DOX攝取量與遊離DOX相當，保證了藥效發揮。同時，DPA NPs能有效促進骨髓來源樹突狀細胞（BMDCs）成熟和活化，上調MHC-I、MHC-II及共刺激分子CD40、CD86的表達，增加IFN-γ和TNF-α等細胞因子的分泌，增強免疫反應。
圖 2：DPA NPs的體外細胞毒性、細胞攝取和免疫啟用特性評估
機制研究發現，與遊離DOX和MPLA組合（free DM）相比，DPA NPs處理的B16細胞有462個基因上調，450個基因下調。定量PCR證實免疫應答和腫瘤凋亡相關基因如Myd88、P53、Jund、Irf-5顯著上調，KEGG和GSEA分析顯示免疫相關訊號通路如MAPK、TNF、NOD樣受體、Toll樣受體、P53和NF-κB通路被顯著啟用。DPA NPs能更有效誘導ICD，增加細胞表面鈣網蛋白（CRT）暴露、ATP分泌和高遷移率族蛋白1（HMGB1）釋放，這些損傷相關分子模式（DAMPs）能有效啟用免疫系統，增強抗腫瘤免疫。
體內研究中，在B16黑色素瘤小鼠模型中，DPA NPs在腫瘤組織中積累更多，在非靶器官分佈較少，且在腫瘤部位保留時間更長。與PBS、遊離DOX及free DM相比，顯著抑制腫瘤生長，降低腫瘤重量，誘導腫瘤細胞凋亡更明顯，且對心臟毒性顯著降低，肝、腎、脾等器官無明顯病理變化。
對免疫細胞分析顯示，DPA NPs處理組小鼠脾臟和淋巴結中CD3+CD4+和CD3+CD8+ T細胞比例顯著升高，CD4+Ki67+和CD8+Ki67+ T細胞比例增加，促進T細胞增殖和活化。在轉移預防方面，DPA NPs處理小鼠的脾淋巴細胞對B16腫瘤細胞的殺傷能力更強，肺轉移模型中轉移結節數量顯著減少。與抗PD-1抗體聯合使用時，抗腫瘤效果進一步增強，部分小鼠腫瘤幾乎消失，生存期延長，腫瘤組織中CD3+CD4+和CD3+CD8+ T細胞比例及IFN-γ、TNF-α水平更高。在術後復發模型中，DPA NPs單藥及與抗PD-1聯合使用均能顯著抑制腫瘤復發，增加中樞記憶T細胞（Tcm；CD62LhiCD44hi）比例，增增強長期免疫監視能力。
圖 3：DPA NPs在術後免疫治療中對腫瘤復發的抑制作用
總的來說，DPA NPs作為一種新型無載體奈米藥物系統，集化療與免疫治療於一體，靶向性強，能響應腫瘤微環境，有效抑制腫瘤生長、轉移和復發，與免疫檢查點抑制劑聯合使用效果更佳，為腫瘤精準聯合治療提供了多功能奈米平臺，具有廣闊的臨床轉化潛力，有望為癌症患者帶來新的治療選擇，改善癌症治療的現狀和患者的預後。
參考文獻：
Deng B, Kong Y, Ma Y, et al. A novel carrier-free nanoparticle with stable distinctive three-dimensional structure for tumor-targeted precision chemoimmunotherapy. J Nanobiotechnology. 2025;23(1):480. Published 2025 Jul 1. doi:10.1186/s12951-025-03568-8
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