GLP-1減重藥物的競爭已進入白熱化。
如今，過去巨頭們以卷減重幅度來做出Me better以強化競爭優勢，但這一方向能帶來的邊際效應正在遞減，11月Viking Therapeutics公佈的VK-2735減重幅度資料展現出“同類最佳”的潛質，股價卻創下了今年三月份以來的最大單日下跌。
當“更大幅度的減重”策略式微，GLP-1巨頭們如何打出差異化？“更健康的減重”成為了巨頭們當下更核心的迭代策略選擇，減脂增肌無疑是這個策略中的“種子選手”。肌肉流失是目前GLP-1藥物最常見的副作用之一，臨床研究表明：接受GLP-1藥物治療的患者，其肌肉流失速度遠快於透過飲食或運動減肥的人群，這導致潛在的骨折風險、心血管風險增加等各種健康問題。
隨著巨頭們調轉槍頭和減脂增肌路線被臨床初步驗證，推動了近兩年來減脂增肌靶點管線的水漲船高，包括Scholar Rock在公佈其MSTN抗體Apitegromab脊髓性肌萎縮症三期資料後股價暴漲361.99%、禮來以19.25億美元收購核心管線為Bimagrumab（ActRIIA/ActRIIB抗體）的Versanis公司等。不過，這個賽道的“主升浪”遠遠未到來。2025年上半年之前，全球減脂增肌管線將井噴數個催化，禮來的Bimagrumab（以下簡稱：Bima）聯用司美格魯肽的二期臨床完成，再生元的Trevogrumab（MSTN）和Garetosmab（Activin A抗體）兩款藥物讀出二期資料，而Scholar Rock公司Apitegromab聯用GLP-1治療肥胖患者二期臨床也將公佈資料，一旦出現超預期資料，板塊分子資產價值將出現極大攀升。
國內Biotech來凱醫藥，有望率先分享減脂增肌這一龐大全球市場的蛋糕。
11月20日，來凱醫藥與禮來簽訂一項臨床合作協議，在來凱醫藥保留LAE102的全球權利背景下，LAE102在美國的一期研究將由禮來負責並承擔相關費用。精明的MNC可不會有什麼無緣無故的愛，禮來和來凱醫藥這一臨床合作有望為首個國產減脂增肌藥物出海夯實穩固的基礎。
01
為什麼LAE102能獲得禮來青睞？
禮來作為已經收購Bima入局減脂增肌賽道並取得全球領先位置的MNC，不可能坐視來凱醫藥這款潛在同類最佳的LAE102落入其他減肥藥物巨頭的手中。
目前，全球進入臨床階段靶向ActRII受體的藥物僅有禮來的Bima和來凱醫藥的LAE102，其餘在研臨床管線均靶向ActRII配體。研究表明，阻斷ActRII通路能抑制肌肉的萎縮，而ActRII的多個配體包括都被證明是骨骼肌負調控因子，阻斷受體的策略比只阻斷單類配體的策略在機理邏輯更加通順，療效大機率更加有效。
針對阻斷ActRII受體的策略，來凱醫藥採取“多線出擊”的策略，除了備受矚目進入臨床階段LAE102（ActRIIB抗體）之外，針對ActRIIA/IIB雙靶點抗體LAE123在近日達到PCC要求，並正式進入IND支援性研究階段，加上此前已啟動的LAE103（ActRIIB選擇性抗體）的IND支援性研究，這樣公司在確保了領先優勢和留出試錯空間的同時，能夠對ActRII通路潛在適應症實現全面覆蓋。
不僅因為機理上的邏輯通順，靶向ActRII受體藥物的成藥性層面同樣不存在太大問題。據禮來早前公佈Bima的48週二期臨床針對75名2型糖尿病的超重或肥胖患者資料顯示：相比安慰劑，儘管Bima治療組的體重只下降了6.5%，但可促成患者約20.5%脂肪含量的丟失（媲美禮來Mounjaro的療效），並且增加3.6%的瘦體重。更重要的是，相比一般的GLP-1藥物，Bima治療組患者停止治療12周內並未觀察到體重的增加。
儘管擁有強大的減重和增肌效果，Bima並非沒有缺點，這也給後來者指引出更多最佳化或迭代的機會。諾華2021年在JAMA發表的Bima臨床資料顯示：其核心不良事件是輕度腹瀉(41% vs 11%)和肌肉痙攣(41% vs 3%)，尤其是首次給藥後腹瀉頻率最高，後逐漸減少；另外，上述提到的2型糖尿病合併肥胖患者的二期臨床試驗中有5名患者因為不良反應事件導致研究中止，這也為後續Bima大樣本臨床增加了更多的不確定性。
為什麼來凱醫藥LAE102是潛在同類最佳的分子？
1）臨床前和早期臨床指標支援：LAE102在臨床前就已經展現出增加肌肉並減少脂肪的潛力，同時其與GLP-1受體激動劑可以進一步減少脂肪並顯著降低GLP-1受體激動劑帶來的肌肉損失。來凱醫藥此前公告披露，LAE102在臨床低劑量下就可以觀察到靶點結合的早期跡象和預期的PD生物標誌物變化，這極大增加了LAE102讀出優良早期臨床資料的可能性。
2）ActRIIA與ActRIIB路線之爭不明確（強A或強B）：眾所周知Bima雖是同時靶向ActRIIA和ActRIIB的抗體，但其與ActRIIB受體的結合活性遠高於ActRIIA。儘管已有研究文獻中，myostatin在年輕肌肉中高表達並被認為在肌肉生長調控中的關鍵作用，而myostatin對ActRIIB的親和力高於ActRIIA，不過阻斷受體A還是阻斷受體B誰在減脂增肌中更有效，尚無定論。
來凱醫藥公佈的臨床前DIO模型（飲食誘導肥胖模型）資料顯示，LAE102對瘦體重（Lean mass）增加呈現出了明顯的效果，而公司另一款ActRIIB選擇性抗體LAE103亦展出瘦體重增加的療效，且LAE102療效更強；在聯用司美格魯肽的DIO模型中，LAE102展現出了強勁的效果。這些資料結果都在紮實的支撐LAE102一躍成為賽道潛在同類最佳分子。
3）皮下注射的便捷性：目前暢銷的GLP-1均為預充針皮下注射，皮下注射製劑的減重伴侶更便於減重患者聯合GLP-1使用。LAE02在一期臨床開啟了皮下注冊佇列，在全球臨床進度方面也是FIC的。
另外，LAE102的潛力也可透過其他層面進行印證和初探，一方面來凱醫藥創始人呂向陽博士是Bima共同發明人，在ActRII研究領域超過20年經驗，有更大機率做出Bima的Better。另一方面，從來凱醫藥全力推進LAE102進度、臨床執行迅速等動作可看出，公司團隊對於LAE102有著充分的信心和把握。
02
禮來，大Deal的創造者
對於來凱醫藥而言，禮來是全球“唯二、最佳適配”的合作伙伴。
縱觀禮來2023-2024年收購佈局，以買“早”、買“新”、高溢價收購為主要特點。尤其在代謝領域，2023年7月禮來以19億美元收購VersanisBio，當時核心管線Bima處於2a期臨床完成/2b期入組的階段；2023年6月禮來以3.096億美元的總對價收購糖尿病細胞療法公司Sigilon，溢價超過400%，並且收購時Sigilon的核心管線剛剛進入臨床；而禮來最新與KeyBioscience達成總包14億美元的擴大合作，其治療肥胖和骨關節炎的核心管線雙澱粉降鈣素受體激動劑（DACRA）也剛剛完成臨床一期。如今來凱醫藥的LAE102所處的臨床早期階段，正好在禮來收購戰略的射程之內。
禮來與來凱醫藥關於LAE102的海外臨床合作，很難不讓投資者合理遐想：臨床合作只是“引子”，為了打下基礎，後續雙方有著進一步的潛在合作甚至達成M&A。
這樣的猜測並非沒有依據，而是在全球MNC、Biopharma與Biotech合作中屢見不鮮。以禮來為例，其在早在2018年與Sigilon達成1型糖尿病治療的封裝細胞療法SIG-002管線開發合作（6300萬美元首付款+4.1億美元里程碑付款），5年之後用約3億美元將其收入囊中；再以Biontech與國內Biotech普米斯合作為例，2023年11月首次達成關於PD-L1/VEGF雙抗PM8002的全球權益合作，一年之後普米斯被Biontech全資收購。
不排除來凱醫藥和禮來的合作重走上述發展路徑，或許一切需要等待LAE102的臨床資料兌現。
其次，不少投資者對禮來既收購Versanis又與來凱醫藥LAE102感到疑惑。實則兩項交易對於禮來而言並不衝突，MNC們不會“將雞蛋放在一個籃子裡”，目前非常明顯的趨勢是禮來和諾和諾德都在圍繞GLP-1進行迭代和組合佈局，旨在加強自身競爭優勢，而“減脂增肌”這個迭代方向及ActRII通路成藥可行性得到驗證，所以禮來的雙佈局一是“佔位”思維，二是不放過這個通路主要研發路徑，成藥的分子或者FIC分子“一定要在我的體系內”。
同理，這種策略也在默沙東全力押注“IO+ADC”的佈局中出現，其同時與第一三共、科倫博泰的ADC管線展開合作，力求網羅市面不同的靶點ADC。
從另一個角度看，對於來凱醫藥而言，禮來是LAE102全球最好的合作伙伴之一，主要基於三個層面：1）禮來作為擁有多款GLP-1藥物上市和在研的MNC，不僅在海外減重代謝類藥物臨床設計、臨床資源層面擁有豐富的經驗和儲備。更重要的是，未來LAE102可以透過聯用禮來已上市GLP-1加速海外臨床開發，實現加速上市；2）禮來在減重領域的商業化能力無可置疑，LAE102作為“減重伴侶”的角色，與禮來體系內GLP-1管線並非競爭而是協同關係，有望借GLP-1東風快速放量；3）禮來作為實力雄厚的MNC，後續大額引進LAE102又或是全資收購來凱，都具備可能性。
作為投資者和觀察者，我們或許只需要等待LAE102即將出爐的國內臨床資料，和來凱醫藥與禮來更進一步的後續合作。
03
主動權握在來凱手裡
值得注意的是，儘管與巨頭禮來展開合作，但來凱醫藥是把“話事權”牢牢把握在自己手裡。
保留全球權益的海外臨床合作緊接著2.3億港元配售再融資，這一記組合拳，凸顯來凱醫藥的“做大做強”這單BD的決心。
據國盛醫藥統計的2018年後國內創新藥出海資料顯示，臨床前專案佔比34-43%，一期臨床專案佔比19-26%，上市後項目佔比22%-23%，2/3期臨床和申請上市階段佔比均小於10%。一般臨床推進到越後期階段，交易首付款金額更大，交易總額也更大。
目前，來凱醫藥LAE102在國內處於臨床一期（資料尚未讀出），在美國亦處於剛進入臨床的階段。
而選擇臨床合作的方式等同於“借船加速發展”，一方面來凱醫藥藉助禮來的資源實現LAE102在海外的臨床加速，並讓MNC自己做臨床驗證管線核心質地，另一方面來凱醫藥能夠透過臨床合作這種方式以“時間換空間”，最大限度的平衡授權價值風險的配比，力求將管線賣出一個最優的價格。
不少投資者對此次配售的時機有所質疑，實質上這是最佳再融資的時間視窗之一。儘管來凱醫藥在再融資之前至少有2年現金流管道，但繼續增加現金儲備一來能夠給予公司更大的臨床戰略選擇餘地（License Out或者繼續選擇推進國內臨床），更重要的是現金儲備不足將不再成為潛在海外大買家壓價公司要價的核心理由，這也為來凱醫藥日後成交大額交易增添了更多的談判籌碼。
同時，投資者可以發散的LAE102潛在交易物件不應侷限於禮來，諾和諾德、羅氏、阿斯利康等MNC體內均有GLP-1產品管線，這些巨頭對減重伴侶、減脂增肌創新分子的興趣同樣不弱。
曾有外媒訊息爆料，去年最先和Versanis（Bima）談判深入的買家並不是禮來，而是另有其人，隨後被禮來高價截胡。
所以，未來LAE102將以什麼樣的價格BD、選擇授權給哪家MNC的主動權，還牢牢把握在來凱醫藥的手裡，這為公司未來的長遠發展，增添了更多不同的可能性。
從潛在交易型別可能性分析，除了BD管線之外，來凱醫藥像被Versanis一樣整體收購併非無可能，MNC酷愛收購平臺型Biotech，來凱醫藥圍繞ActRII受體阻斷策略，佈局了包括LAE102、LAE103和LAE123一系列的“管線縱隊”，隨著未來LAE102早期資料兌現和LAE123的臨床前資料公佈，來凱醫藥在Activin訊號通路的平臺屬性或將被強驗證，這無疑彰顯公司的“平臺性”和巨大的收購價值。
結語
隨著GLP-1藥物愈加廣泛的使用，可以預見患者減脂增肌的需求長線增長趨勢幾乎是確定的。來凱醫藥與禮來的臨床合作，相信只是中國Biotech分享全球減肥市場蛋糕的一個典型合作的縮影，不過其蘊含的遠期可能性，亦可能變成一個未來鉅額的BD交易案例，又或是首個港股18A Biotech被收購的里程碑事件。