4月24日，在前哨直播間，王煜全帶來了一場關於“下一代生物藥風口”的深度分享。
去年7月，當前哨掃描GLP-1減肥藥時，它還只是業內關注的新星。
如今GLP-1已成長為年銷售百億美元的大品類，直逼PD-1，向“新藥王”位置發起衝擊。
欣欣向榮中，王煜全提醒大家，GLP-1雖然潛力依然十足，但產業的贏家不能只看技術和市場，更要看整個產業格局的發展。
GLP-1的格局，我們在 PD-1 已經見過一次：數十款 Me-too 藥（模仿創新藥） 緊隨、療效內卷、價格戰、監管發力……
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無論你是醫藥投資人、行業從業者，還是關注健康科技趨勢的人，理解這段歷史的“產業規律”，可能比預測一款新藥的療效更重要。
週四直播中王煜全和大家分享了未來值得期待的幾類生物藥賽道，歡迎點選文首入口，加入前哨科技特訓營瞭解。
PD-1的歷史速覽（2014-2025）
PD-1抑制劑的十年（2014-2025）是腫瘤免疫治療巨大突破的十年，也是生物醫藥競爭演化的一個典型案例。
從最初的雙寡頭壟斷到中國本土力量的崛起，再到價格戰與全球化突圍，最終資本流向下一代創新。
這場競爭結局看起來是領軍企業默沙東的K藥從勝利走向勝利，贏家通吃。
實際上揭示出了生物醫藥發展中的兩大特點：領跑的不是時間是適應症領域；價格的關鍵不是競爭對手，是監管。
歷史1:開創者奠定格局：
PD-1抑制劑的問世是腫瘤治療史上的里程碑，它們透過啟用人體自身免疫系統對抗癌細胞，顯著改善了多種癌症患者的生存預期。
美國食品藥品監督管理局（FDA）於2014年9月4日批准了默沙東（Merck）的帕博利珠單抗（Pembrolizumab, Keytruda），用於治療晚期黑色素瘤，成為PD-1藥物化的起點。
僅僅三個多月後，2014年12月22日，百時美施貴寶（BMS）的納武利尤單抗（Nivolumab, Opdivo）也獲得了相同適應症的批准。
這種近乎同步的上市迅速在全球市場形成了強大的雙寡頭壟斷格局，這兩家公司憑藉研發和執行能力，展開了適應症擴張競賽。
在最初幾年，Keytruda迅速將版圖擴充套件至非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療（2016年10月）、經典型霍奇金淋巴瘤（cHL）（2017年3月）、尿路上皮癌（2017年5月）、以及具有特定遺傳特徵（MSI-H/dMMR）的實體瘤（2017年5月）。
Opdivo同樣快速跟進，獲批用於肺癌（2015年3月）、腎細胞癌（RCC）（2015年11月）、頭頸癌（2016年11月）、肝細胞癌（HCC）（2017年9月）等多個領域。
這種透過快速、廣泛的適應症拓展建立起來的臨床資料和市場準入壁壘，遠比最初幾個月的上市時間差更為重要。
部分PD-1藥物獲批時間
本土挑戰者崛起：
隨著跨國公司產品進入中國市場，本土創新力量迅速響應。
2018年12月，君實生物的特瑞普利單抗和信達生物的信迪利單抗相繼獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批准上市，開啟了國產PD-1的浪潮。
隨後，恆瑞醫藥的卡瑞利珠單抗和百濟神州的替雷利珠單抗也加入戰局，形成了"國產PD-1四小龍"的格局，緊接著更多生物藥醫藥企業在資本支援下加入PD-1的競賽中。
面對當時的市場空白，PD-1/PD-L1領域吸引了巨量資本投入，全球範圍內開展了數千項臨床試驗。
到這要先解釋一下，生物藥為什麼好像沒有什麼壁壘，誰都能做？因為生物藥專利既不能鎖住你發現的藥物分子，也鎖不住靶點機制。
人體內的靶點機制在目前主流監管中都被當作天然存在的屬性，它不能被公司發現後作為專利構建壁壘。
生物藥本身都是抗體序列長度 1–2 萬核苷酸的大分子藥物，差 1–2 位就屬“不同分子”，很容易做出功能相似，但定義不同的藥物。
因此你發現了一個靶點A很好用，製作了藥物A+來治療對應疾病，另一家公司就可以開發一個和你不一樣的A++，同樣針對靶點A來治療。
結局為何還是贏家通吃？
然而，當大家以為PD-1新藥大量湧現會挑戰領先者優勢時，結果和大家預期中完全不同。
到2021年，Keytruda和Opdivo在全球市場依舊主導，佔據大約80%的銷售額，到2024年Keytruda依舊站在藥王的位置。
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一方面是全球化之路充滿挑戰。中國藥企必須滿足FDA、EMA等國際頂級監管機構的嚴苛標準，這通常意味著需要開展昂貴且複雜的全球多中心臨床試驗（MRCTs）。
僅僅依賴中國臨床資料，尤其是在已有成熟療法的大適應症（如NSCLC）上，很難獲得歐美監管機構的認可，信迪利單抗在美國的上市申請被拒（收到完整回覆函CRL）便是一個例證。
此外，生產質量控制和現場核查也是關鍵的准入障礙，恆瑞醫藥的卡瑞利珠單抗就因生產現場檢查問題多次在美國收到CRL。
另一方面，在中國市場出現另一種競爭態勢，由於集採的出現，國產PD-1藥物紛紛走向以價換量路徑，開啟了意想不到的價格戰。
信迪利單抗在2019年首次進入集採清單時降價幅度高達64%。隨後的幾輪談判中，特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗等也經歷了顯著的價格下調，平均降幅通常在60%左右。
深度拆解：PD-1競爭留下的兩條規律
規律1:領跑比的不是時間，是適應症。
傳統的"先發優勢"（First-mover advantage）理論認為，率先進入市場的產品能夠建立品牌認知，在醫療領域還能影響臨床實踐指南、培養醫生處方習慣，並可能從生產經驗曲線中獲益。
這種優勢在大型藥企主導的傳統藥物市場中尤為明顯。
然而，在PD-1的競爭中，Keytruda和Opdivo的上市時間僅相隔數月，最終前者成為藥王，後者雖然營收有保障卻難以對抗。
真正的"時間差"優勢並非體現在起跑線上，而是體現在上市後無與倫比的適應症擴張速度和廣度上。
FDA 在 2024 年6 月宣告 Keytruda 獲批第 40 個適應症，是第一款“破 40” 的免疫檢查點抑制劑；根據我們的簡單統計，Keytruda的適應症覆蓋了黑色素瘤、非小細胞肺癌等18種類別，其中特別包含了全癌種的“高突變”型腫瘤。
這背後是由持續的臨床和註冊成功累積起來的"資料和監管護城河"，在商業化階段它的威力遠超藥物分子本身的微小差異。
隨著Keytruda積累足夠的適應症，對於後來的"me-too"藥物，它們面臨的是已經被Keytruda定義好的治療標準，這才是更難攻破的壁壘。
規律2:監管永遠是最大的變數
醫藥領域不止是門生意，也是牽涉大多數人的重要行業，在這裡監管的力量永遠不能忽視。
國內集採對PD-1藥物的影響已經是一個非明確的案例，相信不用多說。
如今GLP-1被美國《通脹削減法案》納入降價談判的範疇，雖然落地要等到2028年，但它的影響絕對不可小覷。
GLP-1的兩位巨頭能否領跑？
GLP-1市場正經歷爆炸式增長，主要由諾和諾德和禮來兩大巨頭主導。
僅2024年兩家的代表GLP-1藥司美格魯肽和替爾泊肽銷售合計達到了289億美元，只比K藥的290億美元少一點，考慮到這兩款藥的增速一個是25%，另一個是123%，超過K藥似乎已經是板上釘釘。
同時，有了PD-1的前車之鑑，GLP-1藥物的適應症也正在快速擴充套件，心血管風險降低、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等領域都開始臨床試驗中。
GLP-1的故事才剛剛開始。在增長和泡沫並存的階段，理解產業格局，比押注某一款藥物更重要。
歡迎在評論區分享你的判斷：你認為GLP-1是否會走上PD-1的老路？誰又會成為真正的長期贏家？
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