圖源：pixabay
撰文 | 蘇惟楚 嚴勝男
“麻藥不睡，血壓不降，瀉藥不瀉……”
先是來自北京和上海兩地的醫生，在地方兩會期間，透過政協提案質疑一些醫院集採藥物的療效。
其後夏志敏醫生髮表了《仿製藥一致性評價大量資料雷同》一文，他透過國家藥監局網站的檢索和查詢發現，多個仿製藥品種臨床資料連小數點後兩位都完全相同，這引發了公眾對於仿製藥資料真實性的大討論。
最後以藥監局回應編輯錯誤而告終。
這兩場風波，直指中國醫藥歷史上最大的“騰籠換鳥”——仿製藥替代。
在過去的幾年裡，“三分錢一片的阿司匹林，六分錢一片的二甲雙胍”深入人心。同時，聽起來不可思議的低價也加深了公眾對於一些集採藥、仿製藥的質量的擔憂。
中國的藥品審查從無序走向規範，“便宜沒好貨”的心態裹挾著過往藥品“蠻荒時代”的信心受損，連帶著安慰劑效應，短期換藥風波、個體差異、工藝批次不穩，讓中國的仿製藥替代實踐遭遇了有史以來的最大挫折。
01
我們需要接受的一個現實是，不管是否有集採參與，隨著原研藥專利到期，大量價格低廉的仿製藥出現、替代原研藥是大勢所趨。
另一個誤解是，藥品的價格低就一定質量差。
幾分錢一片的價格聽著嚇人，但在一位仿製藥行業多年從業者看來，依舊存在利潤空間，“這些都是大品種的藥物，即使每片賺三釐錢，一年供應10億片20億片甚至50億片，還有上百萬的利潤。仿製藥企業存活的邏輯就是規模效應，不斷地最佳化工藝，減少人力，縮減成本”。
他此前統計了2018-2023年前九批集採對中國仿製藥行業的影響發現，“藥品的平均價格下降了25%，A股市近30家仿製藥企業淨利潤水平由原來的13%降到了6%。這在國際上依舊是偏高的，國際上的仿製藥巨頭平均淨利潤水平大約只有2%，現在大家吵吵著很難受，是因為之前活得實在是太好了”。
從某種程度上，仿製藥因為其低廉的價格，讓幾十億人吃得起藥成為可能，而被認為是“21世紀公共衛生領域最偉大的進步”。
據美國仿製藥協會（AAM）資料，仿製藥佔據美國市場90%以上的處方量。作為全球第一個推行仿製藥替代的國家，美國用六十年的時間來發展仿製藥的檢驗技術、建立法律、替代名錄，也遭遇過品牌藥企業的抵制、醫生的反對、患者的不信任以及FDA的審批醜聞。
一位藥品流行病學的研究者介紹，“在美國高血壓病人一個月的服用仿製藥花費也僅需4美元，很多藥房的抗生素都是1000粒裝在一個藥盒裡，由藥師統一配藥，全是印度或以色列生產的仿製藥，一粒僅幾美分”。
問題在於，中國的仿製藥產業能不能提供足量的、安全有效的仿製藥物？畢竟，2015年之前，仿製藥行業還被評價為“粗製濫造”。
相比原研藥要經過大規模隨機雙盲三期臨床試驗才能上市，免除了動物實驗和三期臨床試驗，仿製藥的開發成本少得多，是否能透過一致性評價，是衡量其療效的最重要的標準。
2015年中國藥監局開展的“722風暴”之前，通過了一致性評價的仿製藥屈指可數，“簡單仿製一下就能按原研的一半價格或70%來賣，為什麼要花成百上千萬額外的錢去做評價”，國家藥品審評中心原資深主審、高階審評員張星一回顧。
直到2015年11月出臺的檔案要求，國家基本藥物目錄（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化學藥品仿製藥口服固體制劑，應在2018年底前完成一致性評價。首批需要一致性評價的國家基藥目錄涉及289個品種，1.7萬個批准文號，1800多家企業。對於仿製藥企業來說，想留在目錄裡，先過評。
“補課”開始的第三年，2018年，第一批集中帶量採購在11座城市鋪開，確保採購數量的通用名藥品招採，成為中國仿製藥替代的歷史元年。
九年來，透過一致性評價的仿製藥覆蓋了1300多個品種。但考慮到中國化學藥品有6000餘種，也就說，中國藥品市場上流通的大部分藥物都沒有透過一致性評價，其療效如何，恐怕要打個問號。
02
仿製藥不等於集採藥，但是想要進入集採名單，必須是通過了一致性評價的仿製藥。
為了證明仿製藥能在人體內起到和原研藥類似的效果，應進行三個層次的評價：體外藥學一致（多條溶出曲線與原研藥的溶出曲線一致），體內生物利用度一致（即生物等效性試驗，一個仿製藥其生物利用度應達到原研藥的80%-125%），還有臨床療效一致（即獲得醫生、患者廣泛認可）。
中國參考了美國和日本的評價方式，把藥品按照生物藥劑學分類系統（BCS）進行分類，滿足一定要求的製劑以體內生物等效實驗替代臨床對比試驗。一些製劑可以用體外溶出度的一致性結果申請生物等效性試驗的豁免資格（注：為了節約成本和提高工作效率，降低患者負擔，一些高溶解性、高滲透性特點的藥物，其口服常釋製劑的生物不等效風險通常較低，通常被認為可以豁免人體生物等效性試驗）。
在國家藥品審評中心有20年工作經驗的張星一說，“當時藥審中心是按照全球最嚴格標準設計的方案，翻譯了日本藥監局PMDA釋出的上百種藥物的4種條件下的溶出曲線，把它們掛在中心網站上讓大家學習。生物等效性試驗對於餐前餐後的要求也是非常嚴格的。從技術審評要求來看，中國的標準已經是全球最嚴，否則難以服眾。”
然而近期多起討論指向一個問題，一致性評價是不是無懈可擊，毫無漏洞可鑽？
1月24日，有人注意到，國家藥品監督管理局藥審中心透過一致性評價的幾例仿製藥存在資料雷同。當天下午，藥監局回應，是在公開相關資訊時，編輯錯誤導致雷同。
然而，有網友指出，即使在當日下午修正後的版本中，在Lek Pharmaceutical瑞舒伐他汀鈣片生物等效性研究結果的餐後BE血藥濃度（AUC）指標中，測試樣本T值與對照品R值同為74.3，卻得出了T/R比值為98.95%，而非100%。
業內人士認為，藥監局和相關企業可能需要公佈更完整的原始資料才能做出更有可信度和說服力的澄清。但此後，藥監局藥審中心網站中仿製藥一致性評價的資訊無法下載。
在藥監局當天尚未釋出宣告之前，多位業內人士對於“資料雷同”的猜測，第一反應是看出現雷同的資料是不是來自同一家CRO（合同研究組織）公司。在一致性評價過程中，許多仿製藥生產企業會委託CRO進行生物等效性試驗等工作。
2015年7月，中國藥監部門重拳出擊，主要針對藥品臨床試驗資料造假行為，開展大規模的藥品核查行動。核查結果顯示，不予批准和企業主動撤回的佔89%。其中絕大部分是仿製藥的申請。
這場被業內稱為“722風暴”的行動之後，我們的臨床試驗資料審批和核查一度趨嚴。
但也有人指出，不排除CRO為了拿到和交付專案，可能透過資料造假來達成甲方的要求，“因為“生物等效性太難做了，尤其在一致性評價要求出臺的最初階段，臨床試驗機構少，技術尚不成熟，雖然檔案規定生物等效性實驗樣本量只需18-24人，但由於透過率低，往往需要做到幾十例，一些高變異的產品像氯吡格雷做到上百例花費上千萬也常常出現， ”前述仿製藥行業從業者介紹。
審評環節能發現問題嗎？
張星一表示，審檔案只是其中一個環節。“藥品審批由三個支柱共同支撐，藥審中心負責看技術資料，同時還有藥檢院系統對樣品出具檢驗報告，同時還有臨床和負責研究及臨床資料真實性的生產現場檢查隊伍。三個報告都通過了，才會交由上級機關進行批准。有的時候，如果樣品不合格，或者現場檢查出了問題，那麼技術審評就可以不用啟動了。”
據介紹，三個流程同時進行，藥企遞交檔案資料的時候收到送樣單，現場核查中心開始進行排期。張星一說，“最後，樣品檢驗和現場核查的報告都會透過內網彙總到藥審中心，合在一起按時限進行審評和制證。”
張星一補充，“很多人拍著胸脯給你說，能夠做出跟原研藥一樣的溶出曲線。這個前提是溶出液中放很多新增劑，如透過新增表面活性劑讓脂溶性的藥物儘可能多溶出來。藥典有明確限量，新增不能超過限度，包括醇類中國藥典也都有明確限定。藥審中心的優勢是看材料不僅看一家企業的材料，而是同品種的幾家企業幾乎都由同一專家審評。如果常規用普通的水，而某些企業非要增加新增劑，那一般我們就會發通知，要求企業改正或與水重做一遍對比研究。”
上海醫藥臨床研究中心原副主任許俊才介紹，目前中國企業為了透過一致性評價，很多藥企或者CRO幾乎“拼了老命”，可能用最高標準的材料，最好的工藝，小心翼翼做各種實驗和試驗，經過層層把關，得到申辦方滿意的結果，最終完成了國家的一致性評價。
“根據這一結果，各方認為該仿製產品同原研藥一樣了。事實上，如果生產廠自己沒有真正的藥品生產質量管理規範（GMP）靈魂，其產品真能一樣嗎？”
透過審評後，仿製藥生產水平能否達到透過一致性評價的樣品藥物的工藝？這可能更多依靠“企業道德”。
此外，儘管上市前一致性評價是行業金標準，但它的侷限性也是短期內科學無法解決的。
一致性評價的檢驗方式更多是真實世界的模擬，但不是還原量產藥品在人體上發生的真實情況。溶出度試驗的結果可能不能如實反映緩釋片劑在胃腸道的崩解和成分釋放速度，穩定性加速試驗無法模擬藥品在實際儲存條件下的溫溼變化。生物等效性的研究受試者一般選擇健康成年男性，但真實世界的服藥者是患者、老年人等群體。
03
透過一致性評價並非一勞永逸，真正的挑戰才剛剛開始。
降價的壓力層層傳導，一些仿製藥企業將原來過評時採用的高價格的輔料、包材等改用價格低的，這樣的上市後變更並不罕見。
許俊才告訴《知識分子》，國內的部分廠家，一些企業一旦透過審評後，為了自己的利益，會利用監管的規定漏洞，再做各種輔料和其他原料的修改。“而這種修改，不用再進行生物等效性試驗。”
2021年國家藥監局藥審中心釋出的《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)》對變更的原則作出了詳細規定，企業必須將中等及以下變更上報到省局，重大變更上報到國家總局，並透過研究驗證變更對藥品質量、療效產生的影響。
即便如此，依舊有企業未能按規定完成變更要求。例如2024年山東省食品藥品審評查驗中心在盤點一致性評價藥品變更審評中的常見問題指出，“某過評口服緩釋劑，變更生產場地過程中同時關聯批次、工藝引數變更，可能對產品溶出曲線產生影響，但申請人僅對變更後和BE批的樣品溶出曲線對比，未與參比製劑的溶出曲線對比，無法確認變更後樣品與參比製劑的溶出曲線是否一致”。
除此之外，向省局備案這一簡易的管理流程使得輔料供應商的變更較為容易和普遍，而地方保護主義的存在也隨時面臨著為仿製藥企業大開方便之門的風險。
許俊才稱，“輔料是藥品的重要成分，對於藥物的溶解度、生物利用度、釋放速率有很深的影響”。
目前，進口輔料與國產輔料之間依然存在差距，主要源於我國過往歷史和產業積累的差異。張星一介紹，“我國早在兩千年初就開始考慮對輔料進行註冊管理，但與食品和化妝品行業相比，藥品使用的輔料量較少，甚至不到大型供應商年產量的1%。因此，要求企業專門為藥品提供優質輔料，確實存在一定困難。如今國際上知名的輔料供應商，往往是經過幾十年的積累，才在這一細分領域取得了一點點成績。”
此外，張星一還提到一些高品質輔料的特點，“國外有一些球晶造粒的乳糖，流動性特別好，顆粒表面凸起少，流動性好。我國以前主要用的是澱粉，甚至更早用糊精，主要是因為乳糖成本較高。隨著一致性評價的推進，國內一些高品質的乳糖的供應企業也隨之蓬勃發展起來。”此外，藥物輔料研究的文獻也指出，“如聚甲基丙烯酸酯(尤特奇)、乙基纖維素水分散體(蘇麗絲)等具有調釋作用的高階輔料，對藥物製劑的釋放效能影響較大，如未經仔細考察貿然替換，可能會存在變更前後藥物溶出不一致的風險”。
如果輔料發生多次變更，過評樣品和大規模生產的商業產品之間的差距，變得無人知曉。
除一致性評價外，我國尚缺乏常態化仿製藥上市的替代效果和質量評估體系。上海市藥品和醫療器械不良反應監測中心巢艾倫2023年曾撰文寫道，“客觀科學的仿製藥上市後不良反應監測和藥物警戒活動很有必要，但是目前我國尚無可以借鑑的針對仿製藥開展藥物警戒活動的指導原則”。
即便是高投入專業化全國監管的FDA，仍需依靠MedWatch公共平臺、哨點計劃、主要開展研究專案等來監測仿製藥的臨床療效。例如，FDA 收到89份涉及可樂定貼片仿製藥缺乏黏附性和有效性的報告後，首先由臨床安全監督員和審查小組稽核，發現問題並安排檢查員對生產現場進行檢查，最終發現工藝系統存在安全風險，發出警告信，該製造商自願停止生產仿製可樂定貼片。
上市後再評價是防止一致性評價淪為“一次性評價”的有效手段。截止目前，日本已啟動4次再評價工程，分別是1971年啟動的有效性再評價，1984年啟動的安全性、有效性和質量評價，1988開始實施的“新的再評價”和品質再評價。另外，日本還於2008年啟動了仿製藥質量保證計劃，每年從市場獲取仿製藥品進行抽查檢驗，並定期公佈抽檢結果。
而當我們將目光聚焦到具體的醫保部門和藥監部門時，不妨將時間的尺度拉長，或許能發現更多的細節。“更深層的問題在當前的醫藥產業政策，推動產業層面最佳化和調整結構，才是源頭解決之道”，中央黨校（國家行政學院）社會和生態文明教研部教授胡穎廉表示。
“從上世紀90年代開始，我們一直嘗試透過各種政策推動藥企做大做強。然而，30多年過去，儘管取得了很大成績，但藥品生產企業數量多、規模小、創新能力弱的局面，還沒有根本改變，”據胡穎廉介紹，中國藥品生產企業最多的時候高達六七千家，當前維持在四五千家的水平，創新藥企和大企業確實脫穎而出，但小企業還是廣泛存在。
“好幾版藥品生產質量管理規範（GMP）實施了，仿製藥一致性評價投入也是成百上千萬，這些監管政策都內含著提高醫藥產業成色的初衷，但從結果看，還是有大量企業過關了。”他進一步解釋，“並不是說醫藥產業中不應該有小企業，但這些企業究竟是靠獨特的技術、工藝和產品生存下來的，還是有其他因素，這個問題很值得思考”。“現實中有個別藥企，規模不大，只有一兩個品種在賣，必須要過一致性評價，用低價拿下帶量集採，否則就要關門。然後在包裝、輔料上想辦法，千方百計壓低成本。”胡穎廉告訴《知識分子》。
04
回到這次討論發聲的源頭，患者和醫生們根據自身情況發起的對仿製藥安全有效性的擔憂，是否值得關注和被看見？
《知識分子》訪問了數位醫生，他們的態度更為謹慎，“需要更多的臨床療效研究和資料”，不同科室感覺的情況也有差異。
北大腫瘤醫院消化腫瘤VIP病區主任、主任醫師張曉東介紹，“為什麼心血管醫生反應比較大，因為一個藥物的療效情況，他們在很短的週期就能感覺，也有清晰的數值參照。但是腫瘤臨床感知不太一樣。多數實體腫瘤的化療療效，特別是消化道腫瘤，即使是原研藥療效也就是40%-50%左右，仿製藥與原研藥療效差異很難在短時內判定出差異。舉個例子，一個藥的療效在30%的話，可能做半年的化療，就能碰到1-2個達到腫瘤退縮特別好的情況；50%療效的話，可能半年能遇到10個這樣腫瘤退縮很好的病人。所以在這種情況下，將集採後藥效的變化，很難進行判斷。”
從副作用和不良反應來看，張曉東舉例，最早的消化道腫瘤仿製藥，20年前副作用可能還比較明顯，比如由於工藝水平，過敏反應的發生率很高。但這些年仿製藥發展，僅從她個人來看，用於消化道腫瘤的仿製藥並不存在“國產仿製不良反應高於原研藥”。
而包括張曉東在內，醫藥界人士也表示，很難做仿製藥和原研藥頭對頭的對比，“耗費成本巨大”。
對於這次輿論普遍提及的“麻藥不麻”問題，《醫學界》引用醫護人員的說法，手術中的病人還能感覺到“開刀”，醫生不得不加大麻藥劑量，病人醒來的時間又延後。
2023年江蘇大學藥學院金興成及其同事在《安徽醫藥》釋出的一篇論文《合肥市某三甲綜合醫院醫師/藥師對國家組織集中採購藥品用藥行為的影響》中也提到，“某一類國家集採藥品與原研藥在臨床療效上確實有著明顯差距，例如部分麻醉藥和國產抗生素，臨床醫生表示效果確實欠佳，不宜臨床使用，需嚴格把控一致性評價。”
對此，張星一認為這些麻藥是否存在生物利用度不足還需要更多資料和論證。“麻藥一般是注射劑型，生物利用度接近百分之百，麻不麻跟每個人的體質和病理狀態關係較大。不同級別的麻藥，每個病人當天身體狀況的差異，表現出的麻醉情況都有差異。仿製藥替代過程中，臨床醫生在使用中也需要不斷熟悉具體藥的特性，按照藥的特性對患者用量進行微調。”
江蘇省人民醫院主任醫師白劍峰也在社交媒體上補充了自己的臨床觀察，一些藥效不佳的肌松劑“導致腹腔空間非常小，手術操作困難”，醫生不得不再加一支，有時加到3支，大大增加了手術風險，“有人說肌松劑效果不好是個人感官，但是統計一下大醫院今年和集採前的肌松劑使用量差多少，如果我們現在開膽囊用的肌松劑是之前的兩倍甚至三倍，不是很能說明問題嗎？”
我們一直在瘋狂地補課，彌補仿製藥監管和生產的不足。同時，還持續面臨新的問題，老齡化加快，病患數增加，醫保資金有限。這種背景下，仿製藥的替代也在提速。
張星一認為一刀切自有其無奈，“即使仿製藥比原研藥便宜一半，但是基於過往的口碑和用藥習慣，很難替換原研藥市場。因此醫保局出來扮黑臉，他們的思路是，只要帶小藍標的（透過一致性評價）藥物都是一樣的，那我只用關注價格就好。”
但無可否認的是，這種飛速甚至一刀切的管理政策，意味著藥品一經中選，該醫院相關疾病領域的患者幾乎全部換用中選仿製藥，忽略了患者特點、疾病嚴重程度和藥品特殊性，失去更多選擇權的情況下，一些患者和醫生出現不適是必然的。
論文《域外典型國家藥品使用環節仿製藥替代促進政策的經驗及啟示》介紹，一些臨床如果不合理用藥就會導致嚴重不良反應，研究者將這些藥物進行了低風險、中風險、高風險三大類的分類，而英國、德國等基於風險管理理念、依據風險大小對仿製藥替代實施分類管理。
圖源：《 域外典型國家藥品使用環節仿製藥替代促進政策的經驗及啟示》，中國衛生政策研究
以替代風險高的抗癲癇藥物為例，英國又進行了分類，分為替代風險高、中等風險和相對安全的藥品，對不同類別給予不同的替代建議，幫助醫生和患者決定。
圖源：《 域外典型國家藥品使用環節仿製藥替代促進政策的經驗及啟示》，中國衛生政策研究
然而，如同我們的仿製藥工藝一樣，我們目前的管理同樣沒有實現如此精細化的程度。
但事實上，藥品不同於其他商品，並非價格越低，患者就更傾向哪一種。
中國藥科大學、南京醫科大學、山東大學的幾位研究者2024年7月在Frontiers in Pharmacology發表了一份300多人的樣本研究，他們在東部、中部、西部三個城市（南京、鄭州和西安）各選擇一家大型綜合醫院，對患者進行問卷調查和焦點小組訪談。
研究者發現，現行仿製藥政策的患者接受率為68.56%（基準情景），如果把政策改為強制替代，政策接受率下降到59.24%。即使將仿製藥的報銷水平提高10%，政策接受率也只是到78.67%。
但是，如果所有仿製藥都透過一致性評價（進入集採的藥物都是透過一致性評價）、仿製藥的報銷率提高10%，實施仿製藥的資訊批露、對上市後仿製藥進行監測，患者的接受率達到94.66%。
此次討論中還值得關注的一個問題是，醫生在臨床用藥的決策權有多大。中國曾經歷過一段“以藥養醫”的歷史，醫療腐敗多次被曝出，不乏醫生基於利益驅動進行藥物推薦。儘管當前政策扭轉了這一現象，但人們對於醫生在臨床用藥的角色仍然時刻警惕，我們需要承認的是，用藥決策不應該掌握在單一主體手裡，醫保、臨床醫生、患者在裡面都應該有各自的角色體現，發揮最大的專業價值。
張星一說，“這意味著，醫保可以更具包容性，改變單一的價格指標，更多地讓患者和醫生有機會參與和發聲。現在很多都是大城市的醫學專家進行表達，也要讓用藥極廣的基層的醫生有說話的機會。市縣級基層醫生面臨的又是另一種情況，他們面對的病人情況與大城市的患者用藥情況不太一樣。我們需要完善這樣的專家表達體系，來支撐我們的政策構建，以覆蓋更廣大的人群。”
1. (美)凱瑟琳·埃班，仿製藥的真相[M]，民主與建設出版社，2020
2. 康墨，FDA風雲史：美國食品和藥品監管的臺前幕後[M]，湖南科學技術出版社，2020
3. 杜爽, 梁毅. 仿製藥一致性評價與全面質量管理一體化的解析[J]. 中國衛生政策研究, 2017, 10(8): 40-43.
4. 羅國良, 徐秀卉, 宋遠征, 等. 企業開展仿製藥一致性評價的常見問題與建議[J]. 醫藥導報, 2021, 40(12): 1780-1784.
5. 金興成,王媛媛,吳麗君,徐希明.合肥市某三甲綜合醫院醫師/藥師對國家組織集中採購藥品用藥行為的影響[J].安徽醫藥,2023,27(11):2318-2321.
6. 任曉悅,顏建周,丁瑞琳,邵蓉.域外典型國家藥品使用環節仿製藥替代促進政策的經驗及啟示[J].中國衛生政策研究,2023,16(12):49-55.
7. Zhang L, Li D, Li X, et al. Patient preferences for generic substitution policies: a discrete choice experiment in China[J]. Frontiers in Pharmacology, 2024, 15: 1400156.
8. 顏建周,李大雙,丁文靜,等.基於全週期管理的中美日仿製藥替代促進政策對比研究[J].中國衛生政策研究,2023,16(04):37-43.
9. 巢艾倫.美國仿製藥上市後藥物警戒活動分析研究和對我國集採藥品的啟示[J].中國食品藥品監管,2023,(01):60-67+155-158.
10.肖連立,張平,馬素燕,等.山東省透過仿製藥質量和療效一致性評價藥品備案變更審評關注要點與常見問題[J].食品與藥品,2024,26(04):347-352.
11.孟八一.仿製藥能替代原研藥嗎？.同寫意.https://mp.weixin.qq.com/s/fPcvKge9Z4cRAZOFrkU_lg
12.魏利軍,王海盛,仿製藥企興衰啟示錄[M]，中國醫藥技術出版社，2023
親愛的讀者們，不星標《知識分子》公眾號，會錯過每日科學新知！星標《知識分子》，緊跟前沿科學，一起探索科學的奧秘吧！
請戳上圖卡片新增星標
關注《知識分子》影片號
get更多有趣、有料的科普內容
